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1、1,独特药代，铸就“简单有效”解读希舒美在临床中的治疗优势,2,目录,从PK/PD看，希舒美与传统抗菌药物和仿制品的差异 大环内酯类药物的非抗菌效应,3,希舒美与传统大环内酯类的差异 分子结构差异,希舒美的化学结构与大环内酯类的红霉素相似，不同之处在于其大环内酯环9a位置上插入了一个甲基化的氮原子。 通过这样的化学修饰，显著地改变了这些药物的化学、微生物学及药物动力学特性,4,希舒美增强了抗菌活性，如流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎链球菌等，适合于经验性治疗社区获得性呼吸道感染,Schentag JJ, Ballow CH Tissue-directed pharmacokinetics Am
2、J Med. 1991;91(3A):5S-11S .,希舒美与传统大环内酯类的差异 增强了抗菌活性,5,在胃内PH范围内，希舒美比大环内酯类传统品种红霉素的稳定性高300倍1 这种高度稳定性反映在希舒美 500mg单剂口服后的生物利用度可达37%。而相比之下，红霉素的生物利用度大约为25%2 与红霉素相比，希舒美胃肠道反应显著减少3,1 Fiesa EF, Steffen SH. Comparison of the acid stability of azithromycin and erythromycin. J Antimicrob Chemother 1990;25(Suppl A):
3、39-47. 2 Foulds G, Shepard RM, Johnson RB. The pharmacokinetics of azithromycin in human serum and tissues. J Antimierob Chemother 1990;25 (Suppl A):73-82. 3 Swainston Harrison T, Keam SJ. Azithromycin extended release: a review of its use in the treatment of acute bacterial sinusitis and community-
4、acquired pneumonia in the US. Drugs. 2007;67(5):773-92,希舒美与传统大环内酯类的差异 降低胃肠道反应,6,希舒美与其他抗菌药物相比在多型核白细胞中，细胞内外比最高,浓度 (g/mL),197.0,19.7 2.7,0.1,泰利霉素,0.16,1.6 0.2,10.0,青霉素 G,12.0,54 10.5,4.5,莫西沙星,4.8,28.8 4.8,6.0,左氧氟沙星,6.2,24.8 4.8,4.0,环丙沙星,517.0,51.7 4.3,0.1,希舒美,内/外比例 *,细胞内,细胞外,药物,*孵育1小时,Mandell GL, Colem
5、an E. AAC. 2001;45:1794-1798.,上述实验药物与5106 PMN/ml 37共同孵育1小时后测定的结果。加入的实验药物浓度是依据各种药物说明的常规使用剂量后人类血清所达的药物峰浓度值所决定的，具体如下：希舒美0.1 mg/ml, 环丙沙星4 mg /ml, 左氧氟沙星6 mg/ml,莫西沙星 4.5 mg /ml,青霉素G 10 mg/ml。 研究背景：一项体外研究评估中性粒细胞对几种抗生素的转运以及这些药物在人中性粒细胞中的浓度。,7,希舒美与其他抗菌药物相比独特的转运机制，确保感染组织中高浓度,在感染部位释放出希舒美,希舒美在吞噬细胞中浓集,吞噬细胞携带希舒美并
6、向感染部位运送.,Schentag JJ, Ballow CH.Tissue-directed pharmacokinetics Am J Med. 1991;91(3A):5S-11S,8,25 20 15 10 5 1.5 1.0 0.5 0.1 0.05 0,12 24 48 72 96,小时,MIC mg/L 金黄色葡萄球菌 1.56 流感嗜血杆菌 0.78 嗜肺军团菌 0.5 化脓性链球菌 0.1 肺炎衣原体 0.12 肺炎链球菌 0.05 卡他莫拉菌 0.03 肺炎支原体 0.01,阿奇霉素浓度（mg/L）,肺泡巨噬细胞 支气管粘膜 痰液 血清,希舒美在肺部各组织中高，持续时间长达
7、96小时，且高于主要致病菌MIC值,Schentag JJ, et al. Am J Med. 1991;91(3A):5S-11S Baidwin DR, et al. Eur Respir J 1990;3:886-90,22例行纤维支气管镜诊断的患者，单次口服希舒美 500mg后，在不同时间内检测希舒美在痰和肺部各成分中的浓度,9,希舒美的消除,血浆终末消除半衰期与24 天时的组织消除半衰期密切相关 约12的静脉给药剂量在3 天内以原形从尿中排出，且大部分在最初24小时内排出,10,二分子水对于阿奇霉素立体化学结构稳定性的体现,阿奇霉素二水合物 X-Ray,阿奇霉素一水合物 X-Ray,
8、European Journal of Pharmaceutical Sciences 16(2002)175-184,希舒美与阿奇霉素仿制品的差异 希舒美的二水合物的结构最稳定,11,希舒美与阿奇霉素仿制品的差异 特性差异,*2007年ATS/IDSA指南中有关阿奇霉素的参考文献共11篇，其中2000年以后的有9篇，其中有5篇是辉瑞公司资助的研究，所用药物是希舒美5-9,1 阿奇霉素干混悬剂说明书 2 阿奇霉素颗粒说明书,12,小结,大环内酯类药物的 非 抗菌效应,主要内容,大环内酯类药物的抗炎与免疫调节作用 大环内酯类药物对生物被膜的作用,大环内酯类药物治疗DPB研究,采用大环内酯药物治疗
9、前: 63% 采用大环内酯药物治疗后: 91%,DPB的5年生存率：,Kudoh et al (1984) 报道，EM低剂量长期疗法对弥漫性泛细支气管炎(diffuse panbronchiolitis, DPB)有显著效果,DPB：弥漫性全细支气管炎(diffuse panbronchiolitis),大环内酯类药物的临床应用,大量临床实践证明，大环内酯类抗生素(MA)可显著改善弥漫性泛细支气管炎(DPB)的预后。同时对慢性副鼻窦炎、绿脓杆菌感染 等均产生显著疗效，提示MA具备有别于其他抗生素的抗菌外效应，这种抗菌外效应不仅对宿主，对致病菌本身也发挥着重要作用。 近年来逐渐认识到 MA对社区
10、获得性肺炎（CAP）、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、流感病毒感染等常见病也发挥了显著疗效，减缓了疾病的进展及抑制了病情的加重。 MA的抗菌外效应值得我们关注,感染: 细菌植入、定植、繁殖,炎症:炎症细胞因子介导的炎症反应,感 染,炎 症,粘膜感染与炎症的区别,Bishai WR et al. Expert Rev Anti Infect Ther, 2006;4(3):405-16.,白细胞介素1,6,8(IL-1,6,8), 转化生长因子(TGF-b)是气道炎症主要炎症因子 NFB(炎性反应中枢,核转录子)可调解500余种前炎或炎性因子的表达,Nf-kb,大环内酯类药物抗炎机制,降低中
11、性粒细胞的化学趋化性和呼吸道上皮的浸润 抑制转录因子导致前炎细胞因子减少 下调粘附分子的表达 改善肺泡巨噬细胞对凋亡细胞的吞噬功能 抑制微生物的致病因子，包括 生物被膜形成 减少氧自由基生成 细胞凋亡增加 抑制粘液高分泌改善粘液纤毛清除功能 。,Maimon N, et al. Bone Marrow Transplantation (2009) 44, 6973,大环内酯类药物免疫调节机制,生物被膜,细菌生物被膜的形成,自由移动有机体(细菌等)对固相表面最初的可逆性粘附 2. 持久性的化学粘附(分泌粘蛋白)，有机体开始形成单一层面的粘液 3. 早期的垂直发展(发芽,增殖,易黏附) 形成多个塔
12、形，菌落之间有通道(横向发展), 然后形成成熟的生物膜 5. 成熟的生物膜能够播种/散布更多自由活动的微生物,藻酸盐聚合体 IV型菌毛,绿脓杆菌生物膜初期所含的成份：,恶性循环,Stoodley PAnnu Rev Microbiol 2002,大环内酯类与细菌菌膜,细菌菌膜是细菌在不利于其生长的环境下，产生藻酸盐多糖使细菌相互粘连形成膜状物附着于病灶的表面或导管内菌膜病（biofilm disease)的致病性： 菌膜释放浮游菌造成慢性感染急性发作； 藻酸盐会导致变态反应性免疫性疾病； 大环内酯类作用机制： 大环内酯类本身具有抗藻酸盐作用; 大环内酯类有效抑制由藻酸盐介导的抗原抗体反应；,大
13、环内酯药物抗藻酸盐作用,以碱性磷酸盐基质培养铜绿假单胞菌14天后，培养基非常粘稠 培养基粘稠度的显著增加源于藻酸盐的产生 相反，如果培养基中添加10 g/mL阿奇霉素，则粘稠度不增加,Kobayashi H, Am J Med 1995,琼脂中的铜绿假单胞菌菌群,500毫升培养液中藻酸盐的含量 30.92 2.41 毫克,500毫升培养液中藻酸盐的含量 4.91 0.78 毫克,生物膜 生成最初阶段需要,藻酸盐粘液,大环内酯药物能减少绿脓杆菌藻酸盐粘液,在37中含有EM (2.5 mg/ml)或不含有EM的培养皿中继续培养18小时,大环内酯药物抗藻酸盐作用,大环内酯药物可改变铜绿假单胞菌生物膜
14、结构减少生物膜基质相关物质,(Wozniak et al. Chest 2004),大环内酯药物抑制小鼠肺中由绿脓杆菌诱导的生物被膜,赋形剂对照,明显的多形核白细胞浸润,5天后: 形成生物被膜,克拉霉素（5mgKg天），3天,多形核白细胞聚集,量少,5天后: 生物被膜形成量明显少于对照组,大环内酯药物可有效抑制生物被膜的形成,Takada H, et al. J.J.A.Inter.D,1993,66:1454,肺炎链球菌生物膜,CAM 10ug/ml, 1天,3天,5天,长期应用大环内酯抗生素降低痰中绿脓菌素的浓度(PYO产生绿色脓痰并具有微生物活性),大环内酯药物对已经形成的生物被膜有直接
15、拮抗作用,大环内酯药物可有效抑制生物被膜,小 结,大环内酯类药物的抗炎和免疫调节作用 免疫调节炎症细胞及细胞因子 间接抑制炎症细胞趋化因子的合成 抑制粘附分子的表达 抑制粘液过度分泌，促进纤毛摆动 大环内酯类药物对细菌生物被膜的作用 抑制细菌生物膜的形成 对生物膜群体感应的干扰 降低定植菌的毒力,临床应用,1.囊性肺纤维化 McArdle JR,et al Clin Chest Med28(2007)347-360 2.慢性副鼻窦炎 Haryey RJ et,al Immunol Allergy clin N Am29(2009)689- 703 3.支气管哮喘 Johnston,et al N Engl J Med 2006;354:1589-1600 4.COPD Seemungal TAR,et al Am J Respir Crit Care Med Vol 178.pp1139-1147,2008 5.支气管扩张 Tsang KWT,et al Eur Respir J 1999;13:361-364 6.重症肺炎-脓毒症 Restrepo MI et al Eur Respir J 2009;33:153-159 .,THANK YOU !,
