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1、消化性溃疡药,一、实验设计的医学基础 消化性溃疡主要指发生于胃和十二指肠的慢性溃疡，临床以上腹部剑突以下，脐以上胃脘部经常发生疼痛为主症。属中医“吞酸”、“胃脘痛”之范畴。 有关消化性溃疡病的病因病机尚未完全清楚。一般认为溃疡的形成主要由于胃、十二指肠黏膜的防御因素和攻击因素的平衡失调所致。攻击因素主要是指胃酸、胃蛋白酶以及近年提出的幽门螺旋杆菌；防御因素则包括粘液碳酸氢盐屏障、胃黏膜血流、胃上皮更新和内生性前列腺素等。任何原田导致攻击因素加强和(或)防御因素减弱时，均可导致溃疡发生。 现代医学对消化性溃疡的治疗一般可分为二个方面：抑酸、强化黏膜防卫和抗菌治疗。中医认为本病的病因病机主要有情志
2、所伤，饮食劳倦等方面。本病病位在胃，与肝、脾关系最为密切。在病机转化方面，具有由气及血，由实转虚，寒热转化、化热伤阴之特点，临证多从肝郁、脾虚、胃热、气滞、血癌及胃阴亏损进行辨证，采用疏肝、健脾、清热、理气、化瘀、养阴之法。,二、药效学研究的实验设计 (一)对溃疡病模型的防治作用试验 1常用动物模型 (1)应激性胃溃疡模型：通过应激引发，如束缚、冷冻、饥饿、烫伤等。 (2)幽门结扎法溃疡模型：通过手术结扎幽门的方法而形成溃疡。 (3)药物性溃疡模型：如利血平模型、吲哚美辛溃疡模型、阿司匹林溃疡模型均通过相应药物的作用而产生溃疡。 (4)化学性溃疡模型：慢性乙酸溃疡模型、无水乙醇、盐酸、氢氧化钠
3、溃疡模型，这些模型均为这些物质直接损伤胃黏膜而形成溃疡。 以上溃疡模型，除乙酸溃疡模型外，其余均为急性溃疡模型，前者通常作为观察药物对溃疡的愈合作用，后者则作为观察药物对溃疡发生情况及程度的影响。,2观察指标 (1)溃疡愈合情况应是评价新药疗效的最主要指标。这通常是对慢性溃疡模型而言。衡量溃疡愈合的指标有溃疡面积或溃疡体积、溃疡愈合率。哪种表示更科学，应根据药物作用强度以及溃疡愈合程度而定。 (2)溃疡指数及溃疡发生率常作为评价药物对各种溃疡模型作用的指标。特别是对急性溃疡模型。前者常为评价溃疡的轻重程度，后者则衡量溃疡发生情况。溃疡指数的评定标准及方法视不同的溃疡模型而不同。 (3)其他可供
4、分析的指标：胃黏膜出血程度，急性溃疡模型如应激溃疡、药物溃疡、化学致坏死性损伤物质引起的胃黏膜损伤常为出血性损伤，出血的程度与胃黏膜损伤程度相关。但由于实际操作不易测量出血量，可以“+”分级表示轻重程度，作为辅助指标。,3方法学评价 上述各种溃疡模型，由于造模方法和发生机制不同，模型中各有特点。可根据新药的功能主治选择。 (1)慢性乙酸法溃疡模型：般认为溃疡的病理形态特点与修复过程类似人类消化溃疡。溃疡发生率达100，溃疡在胃肠任何部位均可造成，溃疡持续长，自愈约需 60100日，在较长时间内观察药物治疗的效果等，因此，该模型适用各种证型药物的观察。是评价药物对溃疡愈合作用的较为理想的溃疡模型
5、。 (2)幽门结扎溃疡模型：主要发生机制为潴溜的胃液对胃的消化作用及由于结扎幽门引起的血液循环障碍所致、与人类消化性溃疡的“自身消化”吻合，与中医的气滞血淤有定的联系 由于操作方法简单易行，溃疡发生率高，几达100，因此广泛用于抗溃疡药物研究，适合于各类证抗溃疡药物，特别是活血化瘀、理气行气类药物的抗溃疡作用观察。,(3)应激性溃疡模型：与人类应激性溃疡十分相似，此模型的发生机制比较复杂，一般认为应激作用使大脑皮层的兴奋与抑制过程失调，引起皮层下功能紊乱从而导致神经和下丘脑垂休肾上腺皮质的调节功能紊乱使胃肌痉挛、胃血液循环障碍，胃分泌增加而导致溃疡形成。人类由于严重创伤、烧伤等可产生急性应激性
6、溃疡，精神过度紧张，强烈的情绪激动导致溃疡的发生或复发。与中医肝郁型自主神经系统功能紊乱有一定的联系。同此该模型适于疏肝理气、疏肝清热、活血化瘀类药物的观察 (4)利血平溃疡模型：机制是由刺激5HT和(或)组胺的释放，或激活甾体类激素的释放，引起过多的胃液分泌以及胃壁的血管运动变化。此模型的优点是操作简单、发病率高，缺点是溃疡比较表浅。适于脾胃虚弱之益气健脾药物的观察。 (5)吲哚美辛、阿司匹林溃疡模型：主要机制是抑制胃黏膜细胞内前列腺系统，细胞保护作用减弱有关。它优点是愦疡发生率高，再现性好，缺点是比较表浅，适合各种证型药物的观察。 (6)强酸、强碱、无水乙醇引起的溃疡模型：发生机制为直接损
7、伤胃黏膜而形成溃疡。此类模型较偏重有关加强胃黏膜防卫作用药物的试验。适用于清热、解郁、益气健脾、益气养阴类药物的观察。,(二)其他试验 1 胃分泌试验 抑酸常是消化性溃疡药物的作用环节之。可观察药物对胃酸、胃蛋白酶分泌的影响，包括胃液分泌量、游离酸度、总酸排量(单位时间内)、胃蛋白酶排出量。方法有大鼠幽门结扎法收集胃液进行分析，也采用在体胃灌流法等。 2 胃黏膜血流量 胃黏膜血流不仅在胃黏膜的防御机制中起着主要的作用，而且对溃疡病灶的修复必不可少，因此，测定药物对胃膜血流的影响，也可作为药物药效的辅助指标之一。胃黏膜血流量的测定需要掌握一定的技术和一定的设备。常用的方法有中性红清除法、多普勒激
8、光血流测定法、氧离子廓清法等。 3 胃黏液测定 胃黏液屏障在胃黏膜抗损伤中起到第一道防线的作用，是胃黏膜的防卫因素之一，中药治疗消化性溃疡的作用之一是通过影响胃黏液的分泌，因此，观察药物对胃黏液含量的影响也可作为药效研究的辅助指标。通常采用阿利新兰糖蛋白结合法分别测胃黏液的含量以及胃液中游离黏液的含量，以胃壁黏液较有意义。 4 抗炎镇痛试验 炎症是消化性溃疡病的病理特特征之一，疼痛往往由炎症引起。具有消炎、止痛作用的药物有利于溃疡病的修复，可以选择炎症模型如腹腔毛细血管通透性模型、炎症肿胀模型、足肿胀模型；疼痛模型如醋酸扭体、热板法、解痉试验等为药效辅助指标。 5抑制幽门螺旋杆菌试验 幽门螺旋
9、杆菌是消化性溃疡病重要的致病因素之一。有条件也可以观察药物对该菌的抑制作用。,(三)阳性对照药 阳性对照药既可选西药，也可以选用中药。西药的作用较明确，效果较肯定。常用有H2受体拮杭剂如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等；加强胃黏膜防卫功能的有生胃酮、硫糖等。中成药品种较多，一般应选择疗效较肯定的主治功能相似的中成药作为对照药，对照组应是药典记载的。对照药剂量应与受试药的剂量相呼应(等效量或给药倍数相等)，以资比较。 三、消化性溃疡动物模型建立方法 (一)慢性乙酸溃疡模型 1原理 在大鼠胃的浆膜下或浆膜面注射或浸润定量的乙酸，由于乙酸的腐蚀致胃黏膜损伤而造成溃疡。,2方法 大鼠禁食24h，自由饮水
10、，乙醚麻醉，常规消毒开腹，轻轻将胃取出，在腺胃部前壁窦体交界处注入30乙酸003ml于浆膜下，缓慢出针，勿使乙酸流出。用生理盐水冲洗胃创面，将胃送入腹中，缝合腹壁创口。术后常规喂养，术后35日形成溃疡。溃疡般呈圆形或卵圆形，但有不规则。一般术后的次日可分组进行给药治疗。观察完毕后，杀死动物，剖腹，结扎幽门及贲门，用甲醛溶液10ml注入胃内，将胃放人同一浓度甲醛溶液中l0min，使胃的内外层固定以便测量。然后沿胃大弯将胃剪开，用自来水洗去胃内容物，将胃铺于纸上观察，测量溃疡面积。通常以疗后溃疡面积(或体积)的大小评价药物的作用。 3注意点 (1)技术操作过程应严格消毒，笼具也应消毒，以免术后感染
11、影响药物的观察治疗。 (2)注射的部位要求一致，酸的量要准确，确认乙酸注入浆膜下。发现有误者应弃去，以免影响结果。 (3)溃疡的大小与注射乙酸量的大小有关。操作过程应严格掌握，否则形成溃疡差异较大。,(二)应激性溃疡模型 1. 原理 给动物(大鼠或小鼠)施加一定强度的刺激因素(如束缚、冷冻、饥饿、创伤等)，可形成急性胃溃疡，通常采用束缚水浸应激法。 2方法 取禁食24h大鼠，关进特制的圆形铁丝笼内，浸入水中至剑突部位，水温1820C，7h后处死动物，打开腹腔，结扎贲门与幽门后将胃取出，由幽门向胃内注入1甲醛溶液10ml，将胃浸入同浓度甲醛溶液中10min，固定内外层。沿胃大弯剪开胃，用自来水洗
12、去胃内物，平铺白纸上。观察脾胃部溃疡发生的情况。溃疡位于腺胃部，表现为点状出血，并出现线状或直径为l-2mm圆形表浅性溃疡，溃疡的程度以溃疡指数表示，并计算溃疡的发生率。溃疡发生率：溃疡发生的动物数占试验动物数的百分比。 3注意点 (1)动物体重以160180mg为宜，每批动物大小一致。禁食宜每只笼，笼底应不能积留粪便，以免动物自食。 (2)所用的应激铁笼大小与动物关进后松紧度合适为准，太松动物应激时会在笼中上下移动或转身溺水死亡。 (3)溃疡程度与应激强度有关，包括应激时间、水温、水浸部位的高度等因素，故应严格控制。,(三)利血平溃疡模型 1原理 利血平刺激5-HT和(或)组胺的释放，引起过
13、多的胃液分泌以及胃壁的血管运动变化从而引起溃疡。 2方法 取体重160180g大鼠，禁食24h，自由饮水，腹腔注射利血平5mg/kg(体重)，18h处死动物，取胃按上法用福尔马林固定，沿胃大弯割开胃腔平铺纸上，观察溃疡发生情况，溃疡位于腺胃部，以条索状和点状为主。溃疡指数的测量及计算与应激性溃疡模型相同。 3注意点 利血平的剂量不宜过大，否则动物容易死亡。给利血平后处死动物的时间应视天气情况而定，天气太冷时相对缩短处死时间，1215h为宜。该模型的稳定性与动物体质、禁食时间、利血平的量、室温等同素有关，应尽量控制实验条件致。,(四)幽门结扎法溃疡模型 1原理 通过手术结扎幽门，使胃内胃酸、胃蛋
14、白酶潴留，攻击因素增强，造成对胃黏膜的侵蚀作用而形成溃疡。 2方法 大鼠禁食36h，自由饮水。在轻度乙醚麻醉下，常规消毒开腹，在幽门与十二指肠连接处用缝线结扎，术后禁食禁水，18h后处死，按需要不同时间处死，取胃按前法用甲醛溶液固定，沿胃大弯剖开。观察前胃部溃疡发生情况，并同时分析胃液分泌情况。无穿孔者以小溃疡数及溃疡面积计算溃疡指数。溃疡的最大径大于1mm者计算面积。 3注意点 (1)动物应严格禁食，时间3648h，单笼，笼底不能存留粪便，以免饥饿自食。因为胃内容会影响溃疡的形成，干扰结果。 (2)手术结扎小心避开血管，以免影响胃血液循环。结扎时间的长短、室温的高低直接影响溃疡的形成；时间太
15、短溃疡轻微，太长易致穿孔死。室温较低应相应缩短处死时间。 (3)观察药物对溃疡的作用时，动物应预先给药，或同时给药，若粗制剂采用灌胃给药，应确认胃内药物已排空手术结扎。粗制剂在结扎的同时采用十二指肠注入给药较好。,(五)吲哚美辛溃疡模型 1原理 美辛通过抑制胃黏膜前列腺素合成酶，使胃黏腆内前列腺素减少，细胞保护作用减弱，以致胃黏膜防御因素减弱而形成溃疡。 2方法 大鼠禁食24h，自由饮水，皮下注射吲哚美辛20mgkg(体重)(吲哚美辛粉溶于5碳酸氢钠溶液中，成为10mgml，再用蒸馏水稀释成2mgml。此溶液为等张，pH介于7580)。7h后处死，取胃用甲醛溶液固定，沿胃大弯剖开胃腔，展开平铺
16、，观察溃疡情况并汁算溃疡指数，溃疡位腺胃部，表现为与轴平行的点状、线状瘀点。溃疡指数的评定及计算与应激性溃疡模型相同。 3注意点 该模型的损伤程度与动物体质、禁食时间、美辛的量、给吲哚美辛后的时间有关。观察中药的效应一般应预先给药给药后3060min给吲哚美辛。本法也可以采用阿司匹林或腹腔注射(150mgkg)复制得到相似的溃疡模型。,(六)无水乙醇、O6molL盐酸、O2molL氢氧化钠胃损伤模型 1原理 给动物某些化学物质如强酸(HCL)、强碱(NaOH)、无水乙醇。由于这些物质直接损伤胃黏膜而形成溃疡。 2方法 大鼠禁食24h，自由饮水，每只动物选择下列物质灌胃：06moll盐酸、02molL氢氧化钠、上水乙醇10ml。60min后处死动物，取胃用甲醛溶液固定，沿胃剖开胃腔，展开，观察腺胃部溃疡发生情况，并测溃疡指数，溃疡指数的评定方法同应激性胃溃疡模型。 3注意点 此类溃疡发病部位在腺胃部，以条索状出血性缺损为特征。观察中药对模型的效应时，如果采用
