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1、新药设计药物研究的关键,The principle of New Drug Design,绪论 intraduction,药物作用的 生命科学基础,先导化合物的 发掘与优化,计算机辅助 药物设计技术,新药研究中 的基因技术,酶抑制剂,药物设计 基本原理和方法,肽拟似物设计,2020/8/2,第一章 绪论the outline of New drug investigation,1-1、The development of new drug investigation 1-2 、The process of new drug investigation 1-3 、The types of new
2、 drug investigation 1-4 、The basic method for new drug investigation,2020/8/2,一、药物化学的基本概念 药物化学： 药物化学是用化学的概念和方法发现、确证和开发药物，在分子水平上研究药物的作用方式 和作用机理的科学 药物： 对失调的机体呈现有益作用的化学物质，即对机体具有预防、治疗和诊断作用的物质,1.1 The development of new drug investigation,2020/8/2,药物化学所研究的范畴包括： 已知药理作用并在临床上应用的药物，它们的制备方法、分析确证、质量控制、结构变换以及化学
3、结构和药理活性的关系，解决的问题是什么是好药，如何得到安全有效的药物 从化学角度设计和创建新药，主要研究药物与生物体相互作用的物理和化学过程，从分子水平上揭示药物的作用机理（mechanism of action）和作用方式（mode of action）解决的问题是如何找到一个安全有效的药物，为什么是好药。 两者研究的侧重点不同，但是是相互联系、相辅相成的。目的是深入了解和有效利用现有药物，预见和寻找更优良的药物。 本课程着重介绍药物的作用原理以及药物分子的设计方法和途径,2020/8/2,20世纪初提出了化学疗法(Chemotheropy)的概念 ： “利用药物摧毁入侵的生物体而无损于寄主
4、本身”, 其基本原理是建立在通过服用药物, 使病人得到益处。 药物研究与开发经历了由粗到精、由盲目到自觉，由经验性试验到 科学的理性设计的阶段 药物研究的三个时期：发现阶段（discover）、发展阶段（develop）和设计阶段（design）,1-2 process of new drug investigation,2020/8/2,1.由经验积累发展到从中草药中提取有效成分并对其进行结构修饰、改造，微生物发酵产物分离等方法， 2. 结构生物学、分子生物学等学科的发展充实了药物发现所依靠的生命科学基础。 3.现代科学和计算机技术的运用改进了药物发现的技术和方法； 4.化合物信息库和生物信
5、息库，信息处理和转换技术的根本转变，使我们可以在药物研究和开发中更有效的利用一切传统的和现代的知识，尽快的作出最佳决策，使药物的发现更快捷、更经济有效。,2020/8/2,20世纪新药研究 目光主要集中在细胞膜上起作用的受体靶和酶靶，以传递和阻断信息为目的。主攻目标在细胞边缘；,21世纪研究的热点 目光转移到在细胞内起作用的核酸及多糖靶，主要是细胞内基因的修饰与调控。主攻目标在细胞内,2020/8/2,20世纪末.药物化学大发展、大变革时期。 化学、生物学、分子药理学和发展,对于各种内源性生理活性物质和药物作用的受体结构、作用的深入认识,促进了药物化学的发展 定量构效关系、组合化学、高通量筛选
6、、基因组学、蛋白质组学正在改变新药筛选的模式,加快了新药研制的速度。 信息科学的突飞猛进,各种信息数据库和信息技术的应用,可以便捷地检索和搜寻所需要的文献资料,研究水平和效率大为提高。 制药企业为了争取国际市埸,投入大量资金用于新药研究和开发(R 基于配体结构的设计combinatorial and medicinal chemistry 组合化学与药物化学 Testing reagents in tumor cell lines,2020/8/2,Bioinformatics and Drug Discovery生物信息学与药物发现,Identification of viable drug
7、 targets活性药物靶点的确定 Target Sequence Predicted Ligand 靶点序列 配基预测,2020/8/2,Implications of Genome Projects基因组项目的含意,Identification of viable drug targets(活性药物靶点的识别) Rapid growth in sequences(序列的快速增长) Sequence-function relationships(序列-功能相互关系) Sequence similarity searching(序列相似性研究) True vs. spurious homolo
8、gy(同系序列真伪判断) Twilight zone(朦胧带),2020/8/2,、 可行性分析,可行性分析（Feasibility）： 是考察基础研究成果的可靠性、有效性以及适应市场的价格能力等的过程 检测系统的建立 建立对于作用靶点作用可评价的检验测定的生物模型，在分子水平、细胞水平或离体器官等进行活性评价（离体）。在此基础上用实验动物的病理模型进行体内实验。,2020/8/2,方法： 建立一套生物体内、外监测生物学模型及方法，并对NCE进行结构改造和购销关系研究。要进行此项研究，应提供一些具特定药理活性，渴望治疗某些疾病的先导化合物（Lead Compounds）。 基础研究和可行性分析
9、是不可分割的两个阶段，互相联系，互相渗透。,2020/8/2,、 项目研究,内容： 药学研究 药理研究 临床前毒理学研究。,2020/8/2,药学研究 包括药物化学、药剂学以及质量标准研究三部分 药物化学部分 候选药物的化学结构确证和理化性质研究 可行的化学合成工艺路线的选定 规模生产中合理的成本价格计算等；,2020/8/2,制剂学研究 主要是体外溶出度和生物利用度研究，前者是剂型选择的依据，后者用于考察药物体内吸收、推测药物疗效、指导临床用药等。 处方剂型和制备工艺研究将为临床提供安全、有效、稳定并具有生物等效性、均匀性和实用性的临床制剂；,2020/8/2,质量标准研究 制定临床用药（原
10、料及制剂）标准草案，提供合格的临床用制剂标准。 质量标准的制定和稳定性考察质量是新药研究中的重要组成部分，制定的主要原则是专属性强、灵敏度高、快速、简便。,2020/8/2,药理学研究 包括主要药效学研究、一般药理学、药代动力学和复方药效学在内的广泛药理作用研究，为临床研究提供有效性科学依据 目的 了解新药对机体的主要系统的影响情况，其次了解新药药理机理 发现新的药理作用，为临床应用做准备，此时可正确掌握适应性及不良反应。,2020/8/2,毒理学研究 毒理学研究的主要目的是对新药的安全作出评价，为临床试验用药提供科学依据，保证用药安全。新药毒理研究包括急性毒性、亚急性毒性或慢性毒性、局部毒性
11、以及特殊毒性。 急性毒性 研究一次给药后动物的毒性反应，并测定其半数致死量（LD50）。若测不出LD50时可做最大耐受量测定，即选用拟推荐临床试验的给药途径，给动物最大浓度、最大体积的药量， 慢性毒性 研究系观察动物因连续而产生的毒性反应，中毒时首先产生的症状，严重程度及停药后组织和功能损害的发展和恢复情况。 特殊毒性试验 包括致突变、生殖毒性和致癌三项试验,2020/8/2,、 总体评价,判断候选药物是否可以成为研究中的新药（Investigational new drug, IND），并向药管部门申请临床研究，核心是一个安全性评估问题，还包括专利申请、市场竞争和市场销售的评估等。,2020
12、/8/2,、 临床研究,临床研究共分三期 期临床 在健康人体中进行。 研究人体对IND的有效性、耐受程度和安全性，同时进行人体药代动力学、人体生物利用度试验，探讨IND在人体内的吸收、代谢和排泄特点。 病例数为20100人，用药时间约为一个月，通过统计方法处理实验结果，与正常值相比确定取舍。 制定期临床的详细试验方案。,2020/8/2,期临床 在期临床的基础上，确证IND在临床上的实用价值（对何种疾病有效、有效剂量范围以及最佳给药方案）。 利用双盲法，考察患者对于IND的疗效、适应症和不良反应 可进一步扩大试验范围、试验单位及试验病例，以便准确确定IND的疗效。,2020/8/2,期临床 为
13、IND试产后的安全考察期，在有效和安全的基础上，了解长期应用后的最佳剂量、给药方案和不良反应，对该药进行全面正确的评价。 以申报角度则分为申请临床和申请生产两大阶段：前者为IND,后者即完成临床阶段后为“注册新药”（New Drug Application, NDA）。,2020/8/2,1.3、新药的类别,一、注册新药的分类 若以申报角度则分为申请临床和申请生产两大阶段：前者为IND,后者即完成临床阶段后为“注册新药”（New Drug Application, NDA）。 按国家药品管理局最新颁布的, (2002年12月1日执行),分别对西药,中药和生物制品提出了不同的标准 将西药分为6类
14、,中药分为11类,生物制品分为15类,2020/8/2,1、未在国内外上市销售的药品： （1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂； （2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂； （3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂； （4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物。 （5）新的复方制剂；,、西药的分类,2020/8/2,2、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂 。 3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品： （1）已在国外上市销售的原料药及其制剂； （2）已在国外上市销售的复方制剂 ； （3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂
15、 。,2020/8/2,4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。 5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。,2020/8/2,、中药分类,1、未在国内上市销售的中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂。 2、未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂 3、中药材的代用品 4、未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的制剂。 5、未在国内上市销售的中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂。,2020/8/2,6、未在国内上市销售的中药、天然药物制成的复方制剂。 7、未在国
16、内上市销售的中药、天然药物制成的注射剂 8、改变国内已上市销售药品给药途径的制剂。 9、改变国内已上市销售药品剂型的制剂 10、改变国内已上市销售药品工艺的制 11、已有国家标准的中成药和天然药物制剂。,2020/8/2,、生物制品分类,1、未在国内外上市销售的生物制品。 2、单克隆抗体。 3、基因治疗、体细胞治疗及其制品。 4、变态反应原制品。 5、由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品 6、由已上市销售生物制品组成新的复方制品。 7、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品。,2020/8/2,8、含未经批准菌种制备的微生态制品。 9、与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品（包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等）。 10、与已上市销售制品制备方法不同的制品（例如采用不同表达体系、宿主细胞等）。 11、首次采用DNA重组技术制备的制品（例如以重组技术替代合成技术、生物组织提取或者发酵技术等
