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1、原发性高血压,primary hypertension,又称高血压病，是常见的心血管疾病之一，也是世界上流行最广、危害最重、隐蔽最深的一种心血管疾病，与人类死亡的主要疾病如冠心病、脑血管疾病等密切相关。发病率高、致残率高、死亡率高，而知晓率低、治疗率低、控制率低。因此，世界各国均十分重视原发性高血压从发病机理致临床防治的研究。,原发性高血压,(primary or essential hypertension, EH),患病率高：我国高血压的患病率正在快速增加。1991年患病率为11.88，患病人数9700万；2004年为1.6亿，平均每10人或每3个家庭有一名高血压患者。 致残率高：目前我国
2、有脑卒中患者600万，其中75不同程度劳动力丧失，40重度致残；每年有150万人死于由高血压引起的中风。 死亡率高：心脑血管病占我国城市人口死亡因素构成原因的41，这个数字在北京已达51。,三高：,高血压就在你我身边,我国高血压病患者数量已达1.6亿，每年增加300多万人 在我国，平均每10人或每三个家庭就有一个高血压病患者,0,2000,4000,6000,8000,10000,12000,1959年,2004年,发病率,1979年,1991年,患病人数,万人,14000,我国高血压发病率有北方高于南方、男性高于女性的特点，另外我国农村高血压发病率正在快速上升，“城乡差别”明显减少；更令人担
3、忧的是，高血压患病率的增加趋势，年轻人群比老年人更明显。35岁至44岁人群高血压患病增长率男性为74%，女性为62%。,三低：,知晓率低：1991年调查表明，对高血压的知晓率城市为36.3，农村为13.7。 服药率低：城市17.4，农村5.4。 控制率低：血压控制到14090mmHg以下者，城市4.2，农村0.9。,我国高血压的控制率,6.1 ,18.6 ,31.2 ,约1.6亿,27.2 ,2004年全国3574岁人口的大样调查,2.9 ,12.2 ,26.6 ,约9400万,11.26 ,1991年全国15岁人口的抽样调查,控制率,服药率,知晓率,全国患者,患病率,我国广大的高血压患者,血
4、压控制任务艰巨,高血压患者占全国人口比例及患者类型图（2004年）,国人对高血压病的认知状况三高三低,定义及特点,体循环动脉压（收缩压或/和舒张压）升高为主要表现的临床综合征。 常伴有心、脑、肾等重要器官功能改变，为心血管病主要死亡原因之一。,原发性高血压：95，病因不明 继发性高血压：5%，有明确而独立的病因。,高血压：,高血压病的病因分类:,高血压,原因尚不完全清楚的血压升高,高血压病(95%),继发性高血压(5%),由某些疾病引起的血压升高,内分泌疾病,肾脏疾病,原发性醛固酮增多症、皮质醇增多症、嗜铬细胞瘤,各种肾炎、肾动脉狭窄、糖尿病肾病,诊断标准：（表1）,收缩压140mmHg和（或
5、）舒张压90mmHg,根据1999年WHO/ISH,统一标准：,10mmHg = 1.33kpa,类别 收缩压 舒张压 理想血压 120 80 正常血压 130 85 正常高值 130-139 85-89 1级高血压（轻度） 140-159 90-99 2级高血压（中度） 160-179 100-109 3级高血压（重度） 180 110 单纯收缩期高血压 140 90,表1 血压水平的定义和分类（WHO/ISH）,病 因,遗传,吸烟,酗酒,肥胖,精神紧张,过度摄盐,胰岛素抵抗,血管紧张素II异常增多,高血压,高血压病的病因目前尚未确定，但公认血管紧张素II异常增多会直接导致高血压。,（一）原
6、因（Causes）,1.遗传因素（Heredity）,双亲血压正常者，其子女患高血压 的概率只有3，而双亲均为高血压者 其概率高达45；,2.生活方式因素（Lifestyles）,钠摄入量绝对或相对过高,应激,钾或钙摄入量不足,体力活动减少,肥胖,吸咽及饮酒,高血压病的发病机制研究进展,血管内血液对血管壁所产生的 侧压力称为血压。 平均动脉压心输出量 总外周阻力,机制：多种 血压的调节,心输出量受心脏舒缩功能、心率、 血容量和回心血量等因素的影响。 血管阻力的大小主要与血管口径 及血液黏滞度有关。,1.神经-内分泌系统调节紊乱 （Disorders in neuroendocrine modu
7、lation）,（1）交感神经系统活动增强,去甲肾上腺素,肾上腺素,阻力血管收缩,发病机制（Mechanisms）：,心率加快,回心血量增加,心肌收缩增强,心输出量增加,高血压发病的神经体液机制:,（2）血浆肾素-血管紧张素系统激活 （activation of renin-angiotensin system）,70原发性高血压患者为正常肾素活 性及高肾素活性型，其特点是血压升高与 肾素活性绝对或相对升高有关。,AgII,肾素,ACE,血管收缩、心肌收缩力 水盐代谢、神经作用,AgN,AgI,2.肾潴钠倾向增加 （Increased retention of sodium）,肾脏在原发性高血
8、压发病中起启动 或维持血压升高的作用，其中心环节即 是肾潴钠倾向增加。,结果发现：随着灌注压的增加，DS和DR大鼠的钠排出量均增加。但在相同灌注压的作用下，DS大鼠每分钟排钠量仅为DR大鼠的一半；其次，高盐时DS大鼠利钠的延迟更为明显，会造成暂时性体钠增加。,给Dahl盐敏感（DS）大鼠和Dahl盐阻抗（DR）大鼠的离体肾脏进行体外血液灌流，,此实验说明原发性高血压存在肾内缺陷。而导致肾脏排钠能力降低的原因考虑可能与遗传基因的改变有关，引起细胞膜钠离子外转运倾向及近曲小管对钠重吸收增加，从而导致钠潴留。,近曲小管对钠的重吸收,肾潴钠倾向增加导致血压升高的 机制主要有： 使细胞外液量、血容量增多
9、；,细胞内Ca2+浓度,血管壁紧张性,阻力,Na+,Ca2+,肾潴钠胞内钠浓度,细胞膜对钠的通透性 钠泵功能抑制,血浆中钠泵抑制因子 （内源性洋地黄样物质）,Ca2+,钙通道,血浆中钠泵抑制因子：又称内源性洋地黄样物质（endogenous digitals like substance，EDLS）,原发性高血压患者血中EDLS水平远远超过 正常血压者 原发性高血压患者血压、红细胞内钠含量 均与血浆中EDLS水平呈正相关；而钠泵活 性与EDLS呈负相关。,研究发现：,Poston提出钠泵抑制因子产生假说：,原发性高血压存在遗传性肾排钠障碍，为排泄潴留的钠，机体释放EDLS增多，以抑制肾小管细胞
10、膜的钠泵，减少钠离子的重吸收，但同时也抑制了小动脉平滑肌细胞膜的钠泵，导致血压升高。,钠潴留引起交感神经活性增强,Takeshta等研究发现，高盐摄入时DS大鼠发生高血压，其后肢血管阻力比正常盐摄入时增加，切除后肢的交感神经，则血管阻力的增加减少一半。,Winternize等给SHR大鼠高盐摄入，2周后发现，其丘脑下前核和背中核的NE含量比正常钠摄入时明显增加，血压显著升高，提示钠和交感神经活性在高血压病的发生中有协同作用。,3.平滑肌离子转运障碍 （SM dysfunction of ions transduction ）,平滑肌离子转运紊乱,细胞内Na: 钠泵抑制因子 Na泵活性 胞膜对钠
11、通透 1. 细胞水肿 2. 膜去极化,POC激活,Ca2,细胞内Ca2：,原发性高血压时细胞内钙代谢异常的机制：,Ca2泵功能，使细胞对钙的外向转运功能降低. 胞内钠，激活Na-Ca2交换，胞外钙内流；膜部分去极化，膜上钙通道开放，进一步促使钙内流。 质膜与钙的结合能力降低，使钙的稳膜作用降低。细胞膜对钙、钠、钾等离子的通透性增加，细胞对外界刺激的敏感性增加。（遗传性膜缺陷障碍）, 膜学说,Ca2+,钙通道,Na+,Ca2+,原发性高血压时细胞内钙代谢异常机制：,（一）细胞内钠含量升高,血管平滑肌细胞内钙增加,4. 钙调蛋白(CaM)异常,CaM Ca-CaM复合物 CaM依赖性蛋白激酶 调节
12、细胞内多种酶活性，如Ca泵、Na-Ca交换体、质膜上Ca通道等。,ATP酶,质膜结合钙能力 钙转运障碍 CaM异常,胞内钙浓度升高,血管SMC持续性收缩，外周血管阻力增加； 另外，膜稳定性降低，使SM对血管活性物质敏感性和反应性增强； 从而引起血压持续升高。,4.血管异常改变与原发性高血压,血管异常改变主要表现为：血管张力增高 和管壁增厚，从而使总外周阻力增加，导致 血压升高。,（一）血管张力增高,血管异常改变,原因：血管平滑肌对血管活性物质的敏感性增强、反应性增加。,研究发现：,SMC对不同血管活性物质刺激呈现不同的敏感性 敏感性的改变发生在高血压之前 敏感性增高并非继发于血管壁的应激性升高
13、，在管壁应激不增加的情况下其血管敏感性即行增强,Berecek等阻断高血压动物的一侧下肢髂外动脉，使其血压约为对侧的一半，以降低血管壁应激，但是仍不能逆转血管敏感性的增高，引起高血压动物血管发生收缩反应所需要的血管活性药物的阈浓度仍处于低值。 上述现象说明，高血压动物血管敏感性的改变并不依赖于血管壁的应激性增高。,（如膜稳定性降低）,（二）血管结构性变化,血管异常改变,1. 管壁增厚： 特别是中层增厚，由于平滑肌细胞肥大、平滑肌细胞增殖和细胞基质合成增多所致。管壁增厚进一步导致血管阻力增高，血管壁反应性增强。,2.阻力血管稀疏： 机制可能是高血压长期过量灌注的自动调节反应。,血管重塑在高血压维
14、持和进展中的作用：,对血流动力学的影响： 阻力血管纤维化及管壁增厚，使血管口 径减小；,对血管的损害： 血管口径变小使切应力增大易致内皮损 伤，推动动脉粥样硬化的形成与发展。,5.肌醇磷脂代谢与高血压,细胞生命活动依赖于细胞外信号及细胞信号转导系统的调节。 细胞内重要的信号转导系统之一即 肌醇磷脂途径，主要调节细胞代谢、分泌、收缩、增殖等功能。,（一）G蛋白偶联受体（GPCR）及其介导的信号转导,膜受体介导的信号转导通路举例,GPCR与配体结合后，G构象变化使GDP解离被GTP取代，G蛋白则由静止非活化形式转变为G-GTP的活化形式，并与、解离, 然后G-GTP作用于相应的效应器，激活特定的细
15、胞内信号转导。,G蛋白由、三个亚基组成，亚基为功能亚单位。 Ga又有四个亚家族Gs、Gi、Gq、G12。参与肌醇磷脂代谢的特异性G蛋白是Gq。,G蛋白通过其与GTP/GDP结合状态的转化，调控细胞内信号转导通路的激活或关闭，因此被称为信号转导通路的“分子开关”。,a1-R、Ang II、ET-R,PLC,促进SMC膜电压依赖式钙通道磷酸化，通道开放，钙内流增加,激活 CaM 及CaM-K,与肌钙蛋白结合 触发肌肉收缩,又称受体酪氨酸蛋白激酶（RTK），其成员分属于20种不同的受体家族，包括胰岛素受体，多种生长因子受体以及与其有同源性的癌基因产物。 它们在细胞的生长、分化、代谢及机体的生长发育中
16、发挥重要作用，与细胞的增殖肥大和肿瘤发生的关系十分密切。,（二） 酪氨酸蛋白激酶型受体（TPK-R）,膜受体介导的信号转导通路举例,RTRK pathway,TPK-R pathway,PLC,PIP2,IP3,Ca2+,生长因子等,RTK-R,PKC,DAG,含SH2区,激活PLC-通路：,酪氨酸蛋白激酶受体（RTK）,肌醇磷脂代谢异常与高血压：,儿茶酚胺、Ang-、加压素、ET等血管活性物质均导致肌醇磷脂代谢增加，SMC中IP3含量增加，从而胞内Ca含量增加，促使SM收缩，血管张力增高。 肌醇磷脂代谢途径DG-PKC激活，PKC使靶蛋白底物磷酸化，其中包括胞浆中的多种转录因子，后者磷酸后可进入细胞核
