《{医疗药品管理}制药厂清洁验证讲义》由会员分享，可在线阅读，更多相关《{医疗药品管理}制药厂清洁验证讲义（72页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、,制药厂清洁验证,第八十四条应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。,如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺序和方法；如需对设备消毒或灭菌，还应当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。必要时，还应当规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。 第八十五条已清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件下存放。,第一百三十八条企业应当
2、确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。,第一百四十三条清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。,清洁验证定义,通过在与产品直接接触的内表面取样并对样品进行检验（化学及微生物），以确保设备按照一定的清洁程序清洗后，残留物及微生物指标达到清洁要求所规定的标准。 为一种特定的清洁程度能始终符合预先的清洁标准建立高度的保证。,良好的清洁结果的重要性,降低交
3、叉污染的风险 使得产品受污染报废的可能性最小 患者的负面效应可能性最小 降低产品投诉的发生率 降低卫生部门或其他机构检查不合格的风险 延长设备的使用寿命,设备清洁的类型,手工清洗 由操作人员用擦洗或用高压软管等进行的清洗 自动清洗 由自动控制系统进行洗刷直至干燥的清洗 半自动清洗 结合以上两者的清洗过程,设备类型的划分,根据设备生产的产品或重要性划分。 专用设备生产一种产品 非专用设备生产几种产品或用于几个工序 主要设备生产过程中的主要设备 次要设备仪器和器具,清洁验证的内容,清洁验证流程图 清洁验证验证什么 如何制定清洁程序 清洁规程要点 清洁验证的策略 风险评估 (选择最差状况),取样及检
4、验方法 残留物限度的确定 清洁验证方案的内容 再验证,清洁验证流程图,清洁验证验证什么,验证的是清洁程序（清洁方法）的有效性，确认设备按照一定的清洁程序清洗后，残留物及微生物指标达到清洁要求所规定的标准。,如何制定清洁程序,你打算除去什么 化学残留物（活性物/降解物/赋型剂/色素/香料等） 清洁剂或溶剂 微生物污染 消毒剂 润滑剂/油脂,如何制定清洁程序,产品分组,下列产品可作为一组采用相同的清洁程序： 类似的毒性 类似的处方 在清洗溶剂中有类似的溶解特性 类似的管理方法和危险水平 在相同的设备上进行生产,如何制定清洁程序,设备分组,下列设备可采用相同的清洁程序清洁： 证明清洁验证的等效性 相
5、同的几何形状 相同的构造 设备材料的构成相同 不同的尺寸,如何制定清洁程序,清洗剂的选择 根据将要去除的残留物选择清洗剂 不腐蚀设备 安全，无危害性的 经济实惠的 对环境无冲击的,如何制定清洁程序,清洗剂的选择 无毒的 对去除微生物有效的 本身非常容易去除 低发泡的 组成简单，成分确切,如何制定清洁程序,设备标准清洁程序要求 应书面、详尽细致 必须包括操作进行的顺序 必须包括每一步骤的时间等参数要求 明确责任人员 清洁记录 清洁过程中的监控,清洁规程要点,拆卸（程度）要求 每一步的清洗要求 浸泡/预冲洗/清洗/喷淋时间、温度要求 清洗剂名称/浓度/数量/配制方法 清洁工具要求 消毒/灭菌，方法
6、及相关参数 干燥方法 清洁后检查要求,清洁规程要点,生产结束至开始清洁的最长时间要求 设备连续使用的最长时间 清洁后设备的储存和条件 已清洁设备的最长存放时间 设备的清洁状况标识 过清洁有效期设备的处理 设备使用前的检查 装配要求,清洁验证的策略,决定的条件 产品分组 设备分组 最差情况确定 取样位置选择 限度计算选择 分析方法,风险评估 (选择最差状况),主要考虑： 主要标准是原料药或中间体(活性物质)在最后一步溶剂中的溶解度 原料药的剂量水平 具有过敏、抑制细胞生长、激素、致诱变、致畸形特性的新中间体和原料药 设备设计和构造 设备表面材料的吸附作用 生产时间和正常生产时的清洗周期 其他还有
7、： 辅料的物理及化学性质 一些特殊的工艺过程（加热、匀化、混合等） 清洗工的经验,最差情况的确定（清洁程序相同）,最难清洗产品 活性物质的溶解度（水/清洗剂） 剂型 活性物质在产品中的浓度 辅料的物理及化学性质 一些特殊的工艺过程（加热、匀化、混合等） 清洗工的经验 最难清洗设备 设备的构造/材料/尺寸,最差情况的确定（产品组）,残留物限度的确定 最小批量 最具有活性的产品 最大日服用剂量,选择最差状况,选择最差状况,选择最差状况,选择最差状况,),选择最差状况,多个最差状况时）,选择最差状况,(多个最差状况时),取样及检验方法,首先确认清洁程序被严格执行 清洁后设备的目检 化学检验 棉签擦拭
8、取样, 确定残留在设备表面活性物质的浓度 冲洗溶剂取样，确定残留在设备表面活性物质的浓度，适用于棉签无法取样的部件 最终冲洗水取样，确定残留在设备表面所有水溶性物质及清洁剂的残留量,取样及检验方法,微生物检验 棉签取样检验 最终冲洗水取样检验 总有机碳(TOC)测试 测量擦洗或冲洗后的水样中总有机碳的量,淋洗法取样,该方法是用已知溶剂量来淋洗设备表面。 一般淋洗样品适用于可以最后淋洗的密闭设备；如果可能应对整个设备体系进行淋洗。,优势 适合在线检测 出结果快 取样简单 适用于大面积和难以达到的位置取样 仅表面取样 多种药物残渣可以溶出 可以加大溶剂/冲洗水的量，增加药物残渣的溶出,劣势 不能直
9、接在表面取样 残渣的溶解性取决于溶剂的性能 检验量大 冲洗溶剂的用量大 冲洗水样可能要求浓缩或预先浸出 不能保证相同性质的溶出物,淋洗法取样,擦拭法取样,直接表面取样适用于不能淋洗或通过回流的情况，具体如打粉，过筛设备，混合机，托盘干燥器等 对于所有的清洁验证研究 所有主体设备在用于分析清洗后应再擦拭取样检测(如果技术上可行)。这些擦拭取样检测结果将证实淋洗样品结果的有效性。,擦拭法取样,优势 属于物理取样 使用多种表面取样 价格经济 可以在任何的表面取样 允许取样多种药物残渣 可以在干燥或潮湿的表面取样 溶剂可以很好帮助残渣分散在稀溶液里,劣势 依赖取样技术 棉签和棉签的种类对回收率和特异性
10、试验有影响 可以有预先浸润的棉签 不允许有较硬的棉签划伤取样表面 必须要确定回收率 取样区域不准 棉纤维会脱落,取样点的确定,取样点的确定依据： 设备最难清洗部位，如：筛网处、弯曲连接处等 关键部位，如：灌装头、搅拌桨表面等 最有代表性部位 结构材料的不同部位,清洁验证的取样点的确定,取样点的确定依据： 取样点的方便性和重现性 设备的总尺寸 绘制取样地图,棉签擦拭取样,取样面积，通常可取25cm2或100cm2 擦拭方法，将棉签头按在取样表面上平稳而缓慢地擦拭。在向前移动的同时将其从一边移到另一边，擦拭应覆盖整个表面。翻转棉签用另一面擦拭，但与上次擦拭移动方向垂直，见下图。,棉签擦拭取样,取样
11、回收率(取样效率) 是指每次从取样表面“能回收的”产品量的比例。如果100g物质被放置在与取样表面相同的材料上，棉签擦拭后再分析，你会发现只“回收”了50g。,50g,50g,棉签擦拭取样,取样回收率(取样效率) 80的回收率是理想的，如过低应进行调整（调整取样溶剂等）。 实际计算可接收限度时，取样效率常取50，这样更安全。,微生物取样,对难以接触的表面用棉签取样 对平直表面用RODAC板 微生物取样应在化学取样前进行,清洁验证检验方法,检验方法对于分析物是特定的 检验方法必须经过验证 专属性 灵敏度 精密度 线性范围 回收率（取样和检验）,分析方法选择和验证,常用的分析方法：,分析方法选择和
12、验证,分析方法：优缺点比较表,分析方法选择和验证,分析方法(化学和微生物检测)验证的项目一般主要包括： 专属性 采用的分析方法能够准确测定被测物 线性和范围 线性指在设计范围内，检测结果与试样中被检物的浓度直接呈线性比例关系的能力。范围指能够达到一定的准确度、精确度和线性，测试方法适用的试样中被测物的高低限浓度或量。 准确度 用该方法测定的结果于真实值或认可的参考值之间接近的程度，一般以回收率表示。对于清洁验证回收率应尽可能接近100%，一般要求不低于50%。一种方法是将实际分析结果除以回收率；另一种方法是计算中已包含回收率。,分析方法选择和验证,精密度 在规定的测试条件下，同一均质样品经多次
13、取样检测所得结果之间的接近程度。一般以相对标准偏差的百分数来表示，清洁验证的精密度要求RSD不大于5%。 检测限和定量限 定量限是符合一定的精密度和线性要求的最低浓度。传统的方法是信噪比法，检测限一般是噪音的三倍量，定量限一般是噪音的十倍量。定量限一般要求RSD不大于10%。另外考虑利用校正曲线的有关信息。,分析方法选择和验证,当可接受标准量很小时, 样品处理方法： 对照品溶液加入法 增加取样面积或取样量 浓缩法,活性物质残留限度的确定,与生物活性有关的限度 最大可允许进入后续产品中的残留物总量： 产品活性强度(最小值)X产品批量(最小值) 日服用剂量(最大值),产品活性强度,可用以下数值表示
14、： 对人体无显著性影响水平值(NOEL) 最低日治疗剂量 X 安全系数 安全系数的选择： 外用产品: 1/101/100 口服产品: 1/1001/1000 新的化学物质/无菌产品: 1/10001/10000,残留物限度的确定,与生物活性有关的限度 棉签取样可接收限度： 总残留量最大允许界限 X棉签取样面积 X 取样效率 设备内总表面积 X 棉签使用溶剂量 冲洗溶剂取样可接收限度： 总残留量最大允许界限 X 冲洗面积 X 取样效率 设备内总表面积 X 冲洗溶剂量,设备内总表面积,与产品直接接触的设备总表面积 不能只考虑单个设备，而应考虑产品生产过程中所接触的整个设备链的面积 过高估计设备表面
15、积是保险的,残留物限度的确定,根据分析方法客观能达到的最大能力制定，如：10ppm（上一批产品残留到下批产品中的浓度）,残留量限度 化学残留量 10ppm （上批产品对下批产品的污染量 10mg/kg） 生物活性成分 1（上批产品的残留量 其正常治疗日剂量的1） 不得有可见残留痕迹 2）微生物限度 3）其它 如pH值、澄清度、定性等,取样时需确定的参数： 1）下一品种的批量 （A） 2）最后一次清洗液体积 （B） 3）取样面积25cm （C） 4）与产品接触的总表面积 （D） 5）取样效率，一般以50%计 （E） 6）药理活性最低剂量 （F） 7）日最高剂量 （G, 10 ppm 0.001
16、(1) 洗液法 10 ppmAE / B 0.001FA/G1/BE 擦拭法 10 ppmAEC / D 0.001FA/GC/DE 微生物限度： 洗液法 50CFU/ml 擦拭法 100CFU/棉签 （非无菌制剂）,化学限度,示例1 （混合设备）洗液法： 已知甲产品溶解度最小,即最难清洗,则在甲产品生产后进行清洗，取最终淋洗水作残留量限度检测。 乙为批量最小产品，170kg / 批（A） E=50% B=25000ml 则对照品取样量为： 10ppm 50% 1.7 1011 g / 25000ml =34 g / ml 设最终淋洗水取50 ml 则甲产品取样量为： 34 50 / 1000=1.7mg 定容后（ 50 ml）为比色可接受标准的对照品溶液。,示例2混合设备验证方案 项目名称：三维运动
