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1、代谢综合征与肾脏疾病,广东省老年医学研究所 钱芸娟,代谢综合征（Metabolic Syndrome MS） 由世界卫生组织（WHO）于1998年正式命名。是以中心性肥胖（内脏性肥胖）、糖尿病或糖调节受损、脂代谢异常、高血压为主要特征，以胰岛素抵抗为共同病理生理基础，以合并出现多种代谢性疾病为临床特点的一组严重影响健康的临床症候群 1 。,MS的各组成成份都是心血管疾病的重要危险因素，多项并存时发生心血管疾病的危险性更大。 MS 也能引起及加重肾损害，而肾损害又可致MS中某些成份出现或加重。由此可见MS和肾脏疾病之间的关系密切。,一、代谢综合征的诊断标准,WHO 1999年标准2 糖调节受损或
2、糖尿病（空腹血糖6.1mmol/L或餐后2h血糖7.8mmol/L）和/或胰岛素抵抗，同时具备下列2项或以上异常： 高血压（140/90mmHg）; 高甘油三脂（TG）血症（1.7mmol/L） 和/或低高密度脂蛋白（HDL-C）血症（男性0.9 mmol/L，女性1.0mmol/L）;,内脏性肥胖腰臀比男性0.90,女性0.85和/或体重指数(BMI) 30Kg/m2; 微量白蛋白尿(尿白蛋白排泄率20ug/min或尿白蛋白/肌酐30mg/g)。,美国2001年胆固醇教育计划成人治疗组第三次指南(NCEP-ATP)指标3 具备以下3个或更多指标者: 空腹血糖6.1mmol/L 血压130/8
3、5mmHg 高TG血症(1.7mmol/L) 低HDL-C血症(男性1.03mmol/L,女性 1.29mmol/L） 内脏性肥胖(腰围男性102cm,女性 88cm),2004年6月糖尿病学分会提出了我国MS诊断标准建议4:4条表现中若具备3条MS即成立: 超重和(或)肥胖(MBI30kg/m2); 高血糖(空腹血糖6.1mmol/L和/或餐后2h 血糖7.8mmol/L)和/或已确诊糖尿病并行 治疗; 高血压(140/90mmHg)和/或已确诊为高血 压并行治疗; 血脂紊乱(TG1.7mmol/L和/或HDL-C男性 0.9mmol/L,女性1.0mmol/L。,2005年4月在NCEP-
4、ATP标准和WHO标准基础上,综合多学科专家讨论意见,国际糖尿病联盟首次颁布MS全球定义5： 强调中心性肥胖，以腰围进行判断： 欧洲男性的腰围 94cm、女性腰围 80cm 中国男性腰围90cm ,女性腰围 80cm 在此基础上合并以下四项指标中任两项均可以诊断MS,TG水平升高：1.7mmol/L，或已接受相应 治疗； HDL-C水平降低：男性0mmol/L,女 性； 已接受相应治疗； 血压升高：收缩压130mmHg或舒张压 85mmHg，或已接受相应治疗或此前已诊断 高血压； 空腹血糖升高：空腹血糖5.6mmol/L，或 已接受治疗或此前已诊断2型糖尿病。,以上标准的内容存在一定的差别，它
5、反映了对MS 认识的差异和演变。目前达到共识MS主要由内脏性肥胖、胰岛素抵抗、糖代谢紊乱、脂代谢异常及高血压等构成，还可能出现血管内皮功能紊乱、微炎症、高血凝状态及高尿酸血症等异常。,二、MS对肾脏的损害,流行病学调查资料显示，MS患者随着其疾病组成成分的增加，发生慢性肾脏病（CKD）的危险性也在增加. chen等6对美国6217例20岁以上的CKD患者进行了流行病学调查，结果显示与仅存在0或1项MS组份的患者相比， MS者CKD优势（OR）为.，存在2、3、4、5项MS组份者CKD的OR分别为2.21、3.38、4.23、5.85。这结果提示MS可能是引起CKD的一个主要原因。,1、肥胖相关
6、性肾病 肥胖常为MS的始动因素，1997年WHO将肥胖明确宣布为一种疾病，BMI作为诊断 肥胖的标准。 WHO主要依据西方国家人群数据BMI25.0- 29.9为超重，30为肥胖。 2002年中国肥胖问题工作组依据我国人群 调查数据提出了我国的诊断标准BMI24.0- 27.9为超重，28为肥胖。,1974年Weisinger等7首次报道了严重肥胖患者出现肾病范围蛋白尿，以后不断有报道肥胖相关的肾小球肥大或伴局灶节断性肾小球硬化，并命名为肥胖相关肾病（ORG）。 流行病学：ORG发病有明显的人种差异，美国白人（高加素人）群发病率最高，其次为非洲裔美国人、西班牙裔美国人、可能与遗传背景和经济因素
7、有关。,Goulszer报道257例肥胖者中，蛋白尿2+以上1.56% Valensi等对207例非糖尿病肾病肥胖者调查发现，微量白蛋白尿12%。 Kambham等对1986-2000年间6818例肾活检资料进行分析: 1986-1990年ORG发病率0.2% 1991-1995年ORG1.2%， 1996-2000年ORG2%，15年间ORG在肾活检标本中的检出率增加10倍。 目前我国尚无ORG发病率的确切统计资料。,ORG肾脏病理改变： ORG的病理包括2种 单纯肥胖相关性肾小球肥大（O-GM） 肥胖相关性局灶节段性肾小球硬化伴肾小 球肥大(O-FsGs） ORG突出特点是肾小球普遍肥大，
8、平均直径达22625um，（172300um），而年龄性别匹配的对照组仅16812um，（138-186 um）两者差异有统计学意义（P0.01 ） 。,O-GM：光镜下主要是肾小球普遍肥大，21% 血管极系膜基质增加，无球性或节 段性肾小球硬化，肾小管萎缩、间质纤维化和小动脉硬化病变均较轻。 O-FsGs ：病变并非最先发生在皮髓交界处，球性硬化明显，血管病变明显，小管萎缩、间质纤维化及炎症细胞浸润亦常见。,ORG肾组织免疫荧光：无特征性，IgM和C3出现在节段硬化区域或沿肾小球毛细血管袢分布，也可沉积于系膜区。 电镜：与非肥胖的I-FSGS不同的是ORG即使存在肾病范围的蛋白尿，并见不同程
9、度细胞足突融合，但很少或几乎无足细胞足突微绒毛的改变。,发病机制： 肾脏血流动力学改变： 及肾小球毛细血管压、GFR （分别比对照组RPF增加31%，GFR增加 51% ）,尿蛋白排泄率比对照组增加89% 8 。 胰岛素抵抗：胰岛素抵抗及高胰岛素血症 IGF 肾小球肥大 ； PAI-1 加重肾损害； 激活肾素血管紧张素系统（RAS）； 刺激肝脏合成脂蛋白增加，出现高脂血症， 加重脂质性肾损害。,高瘦素血症： 瘦素可促进内皮细胞的增生，上调转化因子 （ TGF-）表达 通过旁分泌机制作用于邻近的系膜细胞刺激 型 胶原合成 诱导内皮细胞氧化应激反应，增加局部氧自 由 基的产生 刺激系膜细胞和小管间
10、质细胞以及基质的增 生， 促使肾小球硬化,交感神经系统激活： 肥胖者存在明显的交感神经系统激活，其原因: 肥胖患者压力感受器功能失调及血管舒缩中心 传入抑制性信号减少有关 胰岛素抵抗及血浆肾素、血管紧张素、瘦 素水平增高 合并睡眠呼吸暂停综合症出现低氧血症、高碳 酸血症等亦可激活交感神经。,临床表现： ORG常隐袭起病，早期肾脏体积增大，质量增加，RBF和GFR增加. 出现微量白蛋白尿，以后尿蛋白可逐渐增多至大量蛋白尿， O-GM呈现微量白蛋白尿至大量蛋白尿， ss则常表现为中等量至大量蛋白尿,与ss相比，可出现大量蛋白尿， 但很少发生低蛋白血症及典型的肾病综合征 表现 部分可伴有镜下肾小球源
11、性血尿。 O-GM患者GFR常增高或正常，血肌酐正常 范围 O-FsGs患者GFR常随肾脏病理改变加重而下 降，血肌酐增高，并缓慢进展至终末期肾衰 竭（ESRD）。,2、糖代谢紊乱肾损害： 糖尿病可导致糖尿病肾病早已为共识。 病理表现：早时仅有肾小球肥大，而后逐渐出现肾小球毛细血管基底膜增厚及系膜基质增宽，导致结节性肾小球硬化或弥漫性肾小球硬化，伴肾小球出、入球小动脉玻璃样变。,发病机理：高血糖引起肾损害的机制包括： 多元醇通路激活 山梨醇,果糖 细胞内高渗状态肾脏固有细胞损伤，细胞结构和功能异常; 诱导前列腺类扩血管物质增加，造成肾脏血流动力学障碍（高灌注）; 醛糖增多使细胞外基质（ECM）
12、中胶原成分的非酶糖基化作用增强，胶原增多并导致胶原水分增加，肾小球基底膜（GBM）增厚。,蛋白非酶糖化（晚期糖基化终末产物形成） 糖基化终末产物（AGEs），积聚在包括肾脏在内的全身各组织，并引导氧化应激，通过下述作用造成肾脏损害: a、GBM成分交联增多 GBM通透性增大，并且GBM胶原堆积和增厚； b、循环中白蛋白交联，更易透过滤过膜，沉积于系膜区，促进系膜细胞增殖及ECM增多， 肾小球硬化；,c、AGEs与细胞膜上特异的AGEs受体结合激活细胞释放大量的细胞因子促进ECM合成并抑制其分解。 蛋白激酶C（PKC）激活： 持续高血糖会导致活性过高。 PKC ECM、PAI-1、内皮素等 PK
13、C同时也参与GBM增厚、通透性增高、血管新生等病变的发生 PKC影响Ang或其他激素的细胞信号传递过程而损伤肾脏。, Ang在高血糖所致肾损害中发挥重要作用。 Ang 肾小球毛细血管跨膜压蛋白 TGF-表达 ECM合成 ECM降解， 直接促进活性氧形成 高胰淀素（Amylin）血症:胰淀素是一种纤 维蛋白，主要沉积于肾小球增宽的系膜区，K W结节、血管壁和肾间质中，成为肾小球和 肾间质损伤的病因之一。,临床表现： Mogensen将型糖尿病肾损害分为5期： 期仅出现GFR增高， 期应激时出现微量白蛋白尿， 期出现持续性白蛋白尿， 尿常规蛋白阳性，逐渐出现肾病综合征， 期进入肾衰竭。 此分期同样
14、适用于2型糖尿病。,分期 ,特征 高滤过 正常白 微量白蛋白尿 大量白 终末期 肾体积增大 蛋白尿 “早期DN” 蛋白尿 肾衰,GFR 增高 增高或正常 大致正常 下降 严重减低,UAE 正常 应激后可 2070 200 NS或减少 （g/min） 70200 pro 0.5g,血压 正常 正常或轻度 升高 明显 严重 高血压,病理 肾小球肥大 GBM增厚 比期 比期加重 肾小球 GBM系膜正常 系膜增加 加重 小球荒废 广泛硬 化 、荒废,3、高血压肾损害 高血压是MS重要组成部分之一，其机制除已知的高血压其它原因外，其发生与胰岛素抵抗密切相关： 长期高胰岛素血症增加肾小管对水、钠的 重吸收
15、，导致血容量增加； 高胰岛素血症能够引起以去甲肾上腺素升 高为主的交感神经系统活性增强，收缩外 周血管和增加心排血量；,高胰岛素血症引起细胞膜离子代谢异常， 例如激活Ca2+-Mg2+-ATP酶的活性，导致细胞 内Ca2+浓度升高，Mg2+浓度降低，提高动脉平 滑肌对升压物质的反应，降低平滑肌细胞对 舒血管物质的反应； 通过直接和间接（刺激IGF-1增加及刺激肾素 血管紧张素醛固酮系统活化）作用，诱 导动脉壁血管平滑肌细胞增殖和动脉内膜增 厚，提高血管阻力。,病理表现： 高血压所致肾损害称为高血压肾硬化症。 良性小动脉性肾硬化：弓状动脉及小叶间动脉内膜增厚和入球小动脉玻璃样变，血管壁增厚，空腔变窄，继发缺血性肾实质病变。肾小球出现缺血性皱缩至硬化，肾小管萎缩，肾间质纤维化。,恶性小动脉性肾硬化主要为血管肌内膜增生和纤维素样坏死。肌内膜增生。导致管腔狭窄，小血管增生呈葱皮样断面。部分肾小球节段性纤维素样坏死，小血栓及新月体形成，部分肾小球呈缺血性皱缩，最终导致肾小球硬化，肾小管萎缩，肾间质纤维化。,临床表现：良性小动脉性肾硬化 病情进展缓慢，夜尿多，低尿比重及低渗透压,轻度蛋白尿（1.5g/24h尿）,少许管型，一般红细胞及白细胞并不增多 眼底检查可有小动脉痉挛、狭窄，而出血、渗出少见 病情进展逐渐出现肾小球功能损害，如GFR下降至血清肌酐增高。,恶性小动脉性肾硬化可
