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1、抗生素的经验治疗及其反思,武汉市儿童医院 董宗祈,名 词 概 念,抗菌药物（antibacterial agents） 抗微生物药物（antimicrobial agents） 抗生素（antibiotics） 半合成抗生素（semisynthetic antibiotics） 抗菌药（antibacterial drug）,细菌抗生素,化学合成抗菌药,致病菌耐药,细菌为了自身的生存,人类利用抗生素和抗菌药物消灭致病菌,耐药,人们为了对付细菌,耐药,抗菌药物经验治疗的自我要求： 针对可能的致病病原菌 选用合适的抗菌药物 采用正确的剂量、恰当的疗程 达到消灭病原菌和控制感染的目的 同时给予支持治
2、疗以增强机体的免疫功能 防止药物不良反应的发生,1、 经验治疗 是十分重要的,经验治疗是可贵的，甚至是不可代替的，我们治疗中的80是经验性的 在病原学不断变迁的今天我们不忽视病原学诊断 全自动血培养仪细菌阳性报警时间在48h内 在2250份标本中出现阳性报警111株，G+杆菌需90.72h，葡萄菌需50.6h，其它细菌P95均在48h内 一旦细菌病原明确即应进行病原治疗，这是合理使用抗菌药物的最好依据 血培养阳性的108例中，16.67%因真菌而停用抗生素；63.89%更改抗生素；19.44%继用原抗生素。证明Bact/Alert-30全自动血培养仪结果快速、可靠，如果6072h未出现阳性报警
3、，应排除败血症。,1.1 凭经验选用抗生素,、根据临床诊断考虑经验治疗 G菌多见于社区、年长儿、营养好、急性、呼吸道、轻、中症感染 G菌多见于院内、新生儿、营养不良、慢性、泌尿系统感染、重度感染 感染1个或以上的特征 当地耐药菌株的流行情况及变迁情况,2003年流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌的产酶率,各国和地区耐青霉素肺炎链球菌报道,各国和地区耐大环内酯肺炎链球菌,、根据抗菌药物的抗菌谱、抗菌活性（MIC、MBC）、体内外药代动力学特点及临床使用中的药效学特点、不良反应、药源及价格等，选用合适的抗生素类别及品种，避免错选药物，如 错误地将“泰能”用于治疗绿脓杆菌感染 错误地将耐酶（抗青霉素酶）青霉素
4、：苯唑西林、邻氯青霉素、双氯青霉素、氟氯西林、奈夫西林等单独使用，不妥的理由是抗青霉素酶类只对产酶菌有效，对其它菌几乎无效，故必须合用,、根据自己和他人的细菌学诊断及药敏结果，选用抗生素： 我院前半年共检出细菌1385株，其中革兰氏阴性杆菌839株（60.6），革兰氏阳性球菌546株（39.4）。检出的主要致病菌依次为：大肠埃希菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌等。上述细菌对35种抗生素存在着不同的耐药率。成为我们病原治疗的根据,2001-2003年的菌株检出率,2003年150例CAP病原分布,2003年66例咽炎的病原分布,2003年20例扁桃体炎的病原分布,
5、2003年10例中耳炎的病原分布,、不要忘了新发现的细菌感染的可能性,年代 细菌名称 引起的疾病 1977 Legionella Legionnaires病嗜肺 1977 Campylobacter jejun 全球肠道病病原 1981 产毒性金葡菌 细菌中毒休克综合征 1982 E.coli O157:H7 出血性肠炎、尿毒症 1982 Borrelia burgdorferi Lyme病 1983 Helicobacter pylori 胃、十二指肠溃疡 1992 霍乱弧菌O139 霍乱新菌株 1992 Bartonella henselae 猫抓病 8,、 不用或慎用容易引起纠纷的药物
6、氨基糖苷类抗生素和氯霉素，因能造成小儿耳聋，6岁以下禁用 四环素因能造成牙齿黄染，儿科不用 氟喹酮类药物，文献报告能造成动物骨质破坏，儿科慎用，国内已有报道（王晶珠，04.06.28.） 磺胺类药物小婴儿慎用或不用 万一要用一定要家长签字,、自我约束某些抗生素的应用 大环内酯类抗生素易引起耐药，故主要用于支原体、衣原体、幽门螺杆菌、军团菌、L型细菌的感染 不要单用阿奇霉素治疗支原体、衣原体感染 林可霉素或克林霉素主要用于厌氧菌和骨髓感染 万古霉素和替可拉宁，只用于MRSA、MRSE 利福霉素类的利福平和利福定，只用于结核菌感染和MRSA,、提倡将口服抗生素用于一线轻症、中症病例以及序贯治疗，尽
7、量避免治疗创伤，与国际接轨（欧洲市场占有率很高） 目前上市的有：青霉素V、氨苄、羟氨苄、阿莫/棒酸、头孢氨苄、头孢羟氨苄（力欣奇）、头孢拉定、头孢克罗（希刻劳）、头孢博肟、头孢呋新酯（西力欣）、头孢克肟（四福素）、盐酸头孢他美酯胶囊（力欣美）、氯碳头孢、头孢地尼、头孢妥仑酯、磷霉素钙等10数种 新开发的口服抗生素： 增强了抗革兰阴性菌和阳性菌的抗菌活性，尤其对金葡菌敏感株 增强了对-内酰胺酶的稳定性 口服吸收非常快，空腹口服可提高吸收率 组织渗透性好、半衰期有所延长、达峰时间缩短,尽量作到规范治疗（避免复发）,如：支原体、衣原体感染 口服克拉霉素（力迈先）或红霉素1015天，然后口服阿奇霉素，
8、服3天停4天3次 幽门螺杆菌感染 力迈先力欣奇甲硝唑，疗程1个月（未用奥美拉唑、法莫替丁、胶体次枸掾酸铋等制酸剂？） 结核病（利福平、雷米风、链霉素、乙胺丁醇等） 34 种药2月，2种药4月或更长 金葡菌感染（MRSA、MSSA） 疗程不短于4周,1.2 凭经验使用抗生素,选择最佳给药方案（配伍禁忌） 采用正确的剂量 选择合适的给药途径 确定恰当的疗程 注意 “给药间隔时间”，如一日静滴一次内酰胺类抗生素，还应作序贯治疗 只有这样才能达到最大杀菌（抑菌）效应，并尽量减少毒副反应,1.3 凭经验联用抗生素,经验告诉我们下列情况可以联合用药: 病因不明的严重感染 单一抗生素不能控制的混合感染 针对
9、耐药菌株或为避免产生耐药菌株者 联合用药使毒性较大的药物得以减量者,联用抗生素的机理,二者作用机理相同，作用环节或作用点不同 磺胺抑制二氢叶酸合成酶 使细菌叶酸代谢双重受阻 TMP抑制二氢叶酸还原酶 青霉素作用于PBP-2 使细菌成为球状体 美西林作用于PBP-3 使细菌形成丝状体,二者作用机理不同，有协同作用 内酰胺类作用于细菌胞壁，使其形成阻 大环内酯类 或 进入菌体靶位对30s、50s核糖体发挥作用 氨基糖苷类 文献例证： 羧苄青霉素（氧哌嗪青霉素）丁胺卡那霉素 粪链球菌鼠伤寒沙门氏菌绿脓杆菌克雷伯杆菌感染效果较好,文献报道的方案 三代头孢氨基糖苷类 肺炎杆菌有效 羟氨苄氨基糖苷类 流感
10、杆菌有效 罗力得复方新诺明 流感杆菌有效 内酰胺酶抑制剂 超广谱内酰胺酶(ESBLs) 内酰胺大环内酯类 支原体、衣原体 军团菌、L型细菌与其它细菌的混合感染,2、重视抗生素后效应,“抗生素后效应”（Post Antibiotic Effect, PAE）：是指细菌与抗生素在短暂接触后，当药物被清除以后，细菌生长仍然受到一定时间抑制的现象 它是评价新抗生素的重要参数和设计临床给药方案的参考依据 这一现象早在1946年即被Parker等发现，但到70年代才由McDonald、Vogelman与Craig等提出了抗生素后效应这一理论并对此现象下了定义。近10年来人们对 PAE进行了深入地研究和探讨
11、,PAE的理论意义：确定抗生素的给药间隔时间应根椐药物的MIC值的时间PAE的持续时间延长的给药间隔时间。在不影响疗效的情况下，可以减少药物剂量和药物不良反应 （注：根据实验组细菌菌落形成单位(cfu)增加一个对数数量级(lg)所需时间(T)与对照组cfu增加1 lg所需时间(C)的差值来表示，则PAE(h)=T-C。而在体内研究时，还需减去血药浓度超过最低MIC的时间(M)，即PAE(h)=T-C-M。）,青霉素类的PAE为1.4h 头孢唑林的PAE为1.2h4.5h 头孢哌酮的PAE为4.6h 头孢曲松的PAE为5h 头孢孟多的PAE为3.9h 卡那霉素的PAE为2.7h 庆大霉素的PAE
12、为3.54.6h 妥布霉素的PAE为2.76.5h,氟喹酮类抗菌药物的PAE为12h，如果血药浓度为6mgml 时，各药的PAE可持续25h，各药对大肠杆菌的PAE比对金葡菌长 多种抗生素对相同的细菌具有不同的PAE 同一种抗生素对不同的细菌具有不同的PAE PAE的长短与药物浓度呈依赖关系,附表 -内烯胺类抗生素的体内PAE(h) 受 试 细 菌 药物 金黄色葡萄球菌 大肠埃希氏菌 肺炎克伯杆菌 青霉素G 1.4 奈夫西林 3.0 头孢孟多 3.9 0.6 头孢唑林 1.2-4.5 0.3-0.7 0.3-0.4 头孢哌酮 4.6 0.5,3、区分“时间依赖性”与“浓度依赖性”抗生素,“时间
13、依赖型”抗生素： 范围：-内酰胺类、大环内酯类、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑 定义：当4MIC时，MIC和PAE已达最大值，即杀菌效应便达到了饱和的程度，再继续增加血药浓度， 其杀菌效应不会再增加 特点：无首次接触效应，当浓度低于MIC时，不能抑制细菌生长，浓度达到MIC时，可有效地杀灭细菌,“时间依赖型”抗生素要求考虑其“持效时间” 持效时间超过MIC的半衰期时间药物的PAE时间 它已成为临床疗效的重要因素 关键是延长和维持药物的有效血药浓度的时间而不是药物浓度,血清药物浓度高于MIC的时间(TMIC值),TMIC值超过MIC的半衰期时间药物的PAE时间 4050的有效血药浓度时间 TMIC值时间段
14、，是衡量时间依赖性抗生素杀菌活性的主要药效动力学参数，也是最好的疗效预测参数。对于免疫功能正常的患者， 内酰胺类抗生素的TMIC至少在4050时，才可能提供最优化的疗效和产生最低细菌耐药性 为了延长内酰胺类抗生素的血药浓度，使40以上的给药间歇时间能达到MIC以上，其方法有以下5种：,采用延长其排出的药物 泰能=亚胺培南+西司他丁（cilastatin） 艾罗迪=氨苄青霉素+丙磺舒（probenecid） 低剂量多次给药 持续静脉给药 选用长半衰期而作用相等的内酰胺 类抗生素 先静滴后口服同类抗生素，作序贯治疗,附表 部分-内烯胺类和大环内酯类抗生素的（TMIC值） 肺炎链球菌 嗜血流感杆菌 卡他莫拉氏菌 MIC90(mg/l) MIC90(mg/l) MIC90(mg/l) % TMIC间隔 % TMIC间隔 % TMIC间隔 阿莫西林/克拉维酸 2 4.1 2 4.1 0.25 9.4 阿莫西林 2 4.1 8 8 头孢克罗 64 16 2 3.1 头孢呋新 8 4 3 2 2.9 头孢克肟 32 0.12 9.8 0.5 3.2 红霉素 32 8 0.25 10.0 克拉霉素 32
