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1、质量风险管理体系之偏差处理,主讲人：李辉,凡已经发生的，可能对药品质量产生负面影响的一切情况均为偏差。具体来说：（1）对批准的指令（生产工艺规程、岗位操作法或标准SOP）或规定的偏离；（2）在产品检验、生产、包装或存放过程中发生的任何偏离。偏差的后果：会影响生产物料的纯度、强度、质量、功效和安全性，也可能会影响生产、贮藏、产品分发，会影响已验证的设备或工艺。,偏差分析是通过审核批生产记录、批检验记录、现场考察、人员询问等方式，研究偏差产生的原因，随之展开实验室调查、生产过程调查和相关批次的质量追溯，进行偏差性质的分析和质量造成影响的评估并决定放行与否，同时探索更优化的工艺条件、生产、质量管理流
2、程的过程。偏差管理作为一种发现问题、分析问题、解决问题并持续改进质量管理体系的有效手段，对提升质量管理理念、提高质量改进的执行力具有重大意义。,闭环管理：偏差识别偏差调查风险评估纠正与预防措施评估确认实施效果评价关闭处理程序,GMP条款中关于偏差的规定： 第二百四十七条各部门负责人应当确保所有人员正确执行生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。 第二百四十八条企业应当建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并有相应的记录。 第二百四十九条任何偏差都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分
3、类（如重大、次要偏差），对重大偏差的评估还应当考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应当对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。 第二百五十条任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，应当有清楚的说明，重大偏差应当由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人员审核并签字。 第二百五十一条 质量管理部门应当负责偏差的分类，保存偏差调查、处理的文件和记录。,偏差处理标准操作规程 （企业版）,目的：对已经发生的可能影响药品质量的事件进 行原因调查和风险评估，
4、采取恰当的纠正和预防措施，将风险降低到可接受范围，并通过纠正与预防措施防止偏差再次发生。范围：本企业生产质量管理全过程中出现的所有偏差的处理适用于本规程。职责：公司各职能部门按照层级管理原则对偏差的识别、上报、纠正预防措施的实施等负责，质量部负责偏差的日常管理，质量受权人对偏差管理工作负监督管理责任。,内容： 1.偏差处理的原则涵盖广泛、标准适度；风险分级，层级管理；全员参与，分工明确；纠偏得当（合法、科学、及时、经济），及时评价；过程受控，适时回顾。2.偏差标准的制定2.1量化标准：2.2非量化标准：,2.1量化标准凡具备数理统计条件的数据均应通过OOT分析法或其他方法，制定符合本企业条件和
5、实际需要的多级内控质量标准（一般为：警戒限、纠偏限（内控限）及超标限三级），作为发现偏差和判定其风险级别的标准，进而对超过不同限度的偏差进行风险分级，实施风险的层级管理。实际操作中可根据具体情况和风险可接受程度任选2-4种限度。各部门根据职责与分工制定本部门的各种量化标准，并随时应用于偏差管理。偏差量化标准应当以文件形式报质量保证部审核批准。偏差量化标准应根据实际及时进行修订、增减。,2.1.1制定量化标准的数据来源应为本企业正常情况下的符合法定要求和条件，且具有统计学意义的检验数据、检测数据、实验数据、工艺控制参数、工艺操作参数以及由非量化标准人为划分的量化数据。2.1.2制定量化标准的数据
6、选择制定量化标准的一组数据不得小于20个样本数；当一组数据的置信限度(30页)小于0.90时，说明存在系统性的不稳定因素，不具备统计学意义，不得使用。对不符合法定要求和条件，或不具有统计学意义（比如非同一条生产线的产品或非同一品规产品）的数据应当予以剔除。,2.1.3量化标准的修订与确认初次制定的量化标准均为暂行标准。当样本数（数据）的积累至初次量化标准使用样本数的2倍时，应当重新筛选数据，考察量化标准的适用性。如连续2次的量化标准相差较大时，应将末次结果修订为量化标准，继续积累样本数，直至连续2次的量化标准基本一致时，方可确认为常态量化标准，并以文件形式予以确定。,2.1.4量化偏差的风险分
7、级凡超出量化标准的生产工艺参数、操作参数、检验或监测数据的偏差，称为量化偏差。本公司量化标准经OOT分析和计算，采用RSD法一般分为警戒限、纠偏限（内控限）和超标限（法定标准）三级。根据OOT分析、RSD计算及生产质量风险的控制目标，也可分为2或4级。一般情况下，未超过警戒限的为D级即：安全级；超出警戒限的偏差为C级风险偏差，简称C级偏差；超出纠偏限（或内控限）的偏差为B级风险偏差，简称B级偏差；超出超标限的偏差为A级风险偏差，简称A级偏差。,2.2非量化标准凡不易以数据形式表达，又必须加以控制的情形均使用非量化标准作为识别和判断偏差的依据。包括质量管理体系中除可量化部分外的全部文件内容，如厂
8、房设施的损坏、仪器设备的异常和故障、违反操作规程或管理程序的行为等等。非量化标准应当随着文件的修订而变更。2.2.1非量化偏差的风险分级凡违反除量化偏差外的其他生产质量管理文件的情形，称为非量化偏差。一般情况下，根据调查结果，按照RPN法进行风险评估，风险等级按照下述标准分为A、B、C、D四级。,2.2.1.1 A级偏差严重偏差指与药品管理的法律法规有偏离，或与药品GMP要求有严重偏离，必然造成企业巨大的经济和名誉损失的；或产品可能对使用者造成高危健康损害，存在A级风险的偏差。此类风险为不可接受风险。高危健康损害：致畸、致残、致突变等不可逆损伤；或危及生命，导致急救，甚至死亡；或不可预知的损伤
9、。药品自然属性可能导致的不良反应除外。,2.2.1.2 B级偏差主要偏差指与企业质量方针、内部规程和标准，或药品GMP要求有较大偏离，可能造成企业较大的经济和名誉损失的；或产品可能对使用者造成非高危，但较严重健康损害，存在B级风险的偏差。非高危健康损害：可预知的，有体征的，一过性的可逆伤害或疗效降低，不需要急救。药品自然属性可能导致的不良反应除外。,2.2.1.3 C级偏差一般偏差指与企业质量方针、内部规程，或药品GMP要求有轻微偏离，可能造成企业一定程度经济损失的；或提示质量趋势向坏，不加以控制可能发展为A、B级风险，存在C级风险的偏差；不会造成使用者严重健康损害的。2.1.2.4 D级无风
10、险或风险微乎其微，完全可接受。,3.偏差处理的程序,3.1偏差的识别层级与报告3.1.1各部门和岗位在生产质量管理过程中按照上述标准识别出的偏差，由本部门填写偏差风险评估单，并展开调查和风险评估，此风险评估层级为一级。3.1.2由质量部组织的日常监督、自查或质量回顾与分析过程中发现的偏差，由质量保证部填写偏差风险评估单，独立或组织相关部门展开调查和风险评估，也可责成相关部门调查，此风险评估层级为二级。3.1.3外部审计或监管部门检查发现的问题，必须由质量部填写偏差风险评估单，组织相关部门展开调查和风险评估，此风险评估层级为三级。3.1.4未及时发现偏差或隐瞒偏差不报的，按照危害程度给予处罚；因
11、报告偏差及时，防止危害发生，避免损失的，按照避免损失程度给予适当奖励。,3.2偏差的风险评估3.2.1一级风险评估3.2.1.1产生偏差的部门对偏差的调查和风险评估称为偏差的一级风险评估。3.2.1.2对评估为C、D级的偏差，按照职责自行采取纠正预防措施后，继续正常的工作程序，并填写偏差风险评估单签署意见和建议，到质量部备案存档。3.2.1.3质量部对产生偏差部门的拟纠正与预防措施进行监督报告，并责成偏差部门自己做好记录。,3.2.2二级风险评估由质量保证部独立或组织相关部门开展的偏差调查和风险评估称为偏差的二级风险评估。包括对一级评估结论的备案审核；对本公司组织的日常生产质量管理、自查或质量
12、回顾与分析过程中发现的偏差及外部审计或监管部门检查发现的问题开展的调查和风险评估。3.2.2.1质量部本部门评估为C、D级的偏差，按照职责自行采取纠正预防措施后，继续正常的工作程序，并填写偏差风险评估单签署意见和建议，本部门备案存档。,3.2.2二级风险评估由质量保证部独立或组织相关部门开展的偏差调查和风险评估称为偏差的二级风险评估。包括对一级评估结论的备案审核；对本公司组织的日常生产质量管理、自查或质量回顾与分析过程中发现的偏差及外部审计或监管部门检查发现的问题开展的调查和风险评估。3.2.2.1质量部本部门评估为C、D级的偏差，按照职责自行采取纠正预防措施后，继续正常的工作程序，并填写偏差
13、风险评估单签署意见和建议，本部门备案存档。,3.2.2.2评估为B级的偏差。在偏差风险评估单上签署意见，根据具体情况，独立或组织相关部门及时展开调查，制定纠正与预防措施，组织、监督相关部门实施，并做好记录。确认纠正与预防措施显现效果，风险降至可接受范围后，通知偏差产生部门恢复正常工作程序。如纠正与预防措施无效，风险仍然不可接受，则停止相关品种生产，将风险级别升高为A级，在偏差风险评估单上签署意见，对相关品种、中间产品或物料采取紧急控制措施，上报质量管理领导小组。,3.2.2.3评估为A级的偏差。在偏差风险评估单上签署意见。此类偏差为不可接受风险，对相关品种、中间产品或物料采取紧急控制措施，立即
14、报告质量管理领导小组。根据原因调查结果，开展进一步的研究，制定纠正与预防措施，防止类似事件的再次发生。3.2.3三级风险评估3.2.3.1由外部审计或监管部门检查发现的问题，由质量管理领导小组授权质量受权人组织质量风险评估会议对三级风险评估结论为A级的偏差展开的调查。,调查和评估过程中，质量受权人有权根据各部门职责对调查事项进行分工，并协调各部门工作。质量风险评估会议经调查和评估后，形成报告，由各参加人员签字确认，并填写偏差风险评估单。3.2.3.2对评估为B级的偏差由质量受权人责成质量保证部独立或组织相关部门展开调查和风险评估。,3.3偏差的调查3.3.1一般情况下，可先进行偏差的调查，根据
15、调查的结果和偏差级别划分标准综合判断并确定偏差的风险级别，采取进一步纠正与预防措施。紧急情况下，可根据经验先期进行风险评估，采取紧急控制措施，防止风险的进一步扩大，然后再进行原因调查，根据偏差产生的原因和风险重新开展风险评估，采取有针对性的纠正与预防措施，消除或降低风险值可接受范围。,3.3.2偏差调查应制定偏差调查记录，明确调查的项目、内容、方法和时限。3.3.3调查中应当开展必要的实验、确认、验证、回顾与分析等工作，加大检验、监测频次及项目，做好记录，进行分析总结，形成报告，为调查和评估提供科学的依据。3.3.4调查完成后，填写偏差调查报告。,3.4偏差的纠正与预防措施的风险评估3.4.1
16、要拟定偏差的纠正与预防措施的方案，一般在一到四个方案不等。3.4.2纠正与预防措施方案分为紧急纠正与长期预防。紧急纠正措施是为防止风险的进一步扩大，降低目前损失而采取的短期措施。长期预防措施是根据偏差调查和风险评估结论，为有效防止类似偏差的再次发生，经必要的实验、确认、验证、检验和监测等系统步骤，有针对性的采取的系统改进措施。涉及变更的事项按变更操作规程执行。,3.4.3纠正与预防措施的评估3.4.3.1采取纠正与预防措施的原则：不得引入不可控的风险纠正与预防措施能够消除或降低偏差产生的风险至可接受范围具有可操作性具有预防性成本可接受3.4.3.2纠正与预防措施的评估各部门（或质量风险评估会议）按照上述原则采用头脑风暴法，集思广益拟定不少于两种纠正预防方案。对各种方案进行风险评估和适用性评价，从中筛选性价比最高的方案，相关原始记录作为附件附于偏差纠正与预防措施风险评估记录之后。,3.5偏差处理的监督与执行对应偏差级别由各层级负责人对纠正与预防措施进行审核和批准。
