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1、EPO治疗肿瘤相关贫血进展暨依普定拓展肿瘤贫血的治疗学机会,本报告力求探索如下问题,我国肿瘤相关贫血患病率及临床预后 肿瘤相关贫血的治疗现状(中国 vs 欧洲) EPO纠正肿瘤相关贫血进展 疗效的循证依据 安全性质疑 最近2年临床研究证据 依普定拓展肿瘤贫血适应症的治疗学机会 专家共识 EPO治疗方案：给药剂量-给药方式,截至2008年我国癌症患病人群460万，每年新诊断癌症280万，其中胃癌-结直肠癌-肺癌-乳腺癌是我国发病和患病最高癌症,2008年中国各种癌症的发病率和死亡率比较,http:/globocan.iarc.fr/factsheet.asp,2008年全国恶性肿瘤 新发病例28
2、2万，四大肿瘤占49% 患病人群460万，四大肿瘤占39% 死亡人群196万，四大肿瘤占43.4%,过去30年期间，消化道肿瘤-肺癌-乳腺癌也是增长最快的恶性肿瘤,中国前10位恶性肿瘤死亡率变化趋势,Ping Zhao, et al. Jpn J Clin Oncol 2010;40(4):281-285,癌症死亡率(/10万),肺癌,肝癌,胃癌,食道癌,结直肠癌,女性乳腺癌,宫颈癌,什么叫肿瘤相关性贫血？,定义 主要是指在肿瘤患者在其疾病的发展过程中以及治疗过程中发生的贫血 病理生理 红细胞生成减少，红细胞破坏过多，失血或上述复合因素，营养因素：饮食不良、铁摄入不足 诊断与分级* 1级(轻度
3、)：9.1正常值(男13.0, 女12.0) 2级(中度)：6.19.0 3级(重度)：3.16.0 4级(极重度)： 3.0,6,CSCO 肿瘤相关性贫血专家委员会 临床肿瘤学杂志 2010;15(10):925-936,* 血红蛋白单位：g/dl,肿瘤相关贫血是导致癌症患者死亡的独立危险因子,7,Caro J.J., et al. Cancer. 2001;91:2214-2221,基于贫血与肿瘤患者生存期60项研究的深入量化系统分析,贫血是癌症患者生存期的独立预测因子-系统量化的综述分析,临床意义：贫血使肺癌患者死亡的相对风险增加19%；头颈部癌增加75%，前列腺癌增加47%；淋巴瘤增加
4、67%；,贫血显著降低肿瘤化疗疗效,8,许崇安, 等(中国医科大学附四院). 中国肺癌杂志 2010;13(10):968-974,140例晚期非小细胞肺癌的住院患者(肺癌TNM临床分期b+期)，平均接受一线化疗治疗4个疗程，按照化疗前贫血和化疗后贫血分层，所有患者完成2个疗程后进行疗效评价； 完全缓解(CR)：全部病灶完全消失，持续4周； 部分缓解(PR)：病灶的最大直径与最大垂直径乘积缩小50%以上，持续4周； 客观有效率(OR)：CR+PR,贫血对晚期非小细胞肺癌患者化疗疗效的影响(2个疗程后),贫血也是肿瘤预后不良的独立危险因素，可使淋巴瘤复发风险增加35%,9,Hasenclever
5、 D., et al. N Engl J Med. 1998;339:1506-1514,国际多中心前瞻性队列研究，欧美25个研究中心自1992年始入组5141例接受至少4个标准化疗疗程的晚期淋巴瘤患者，随访至少5年获取临床最后结果(治愈，复发)，通过单因素分析和固定模型Cox回归分析，寻找影响淋巴瘤化疗后无进展生存期的独立预后因素，并制定临床预后评分系统；,影响淋巴瘤无进展生存期的独立危险因素(Cox回归分析),10,CSCO 肿瘤相关性贫血专家委员会 临床肿瘤学杂志 2010;15(10):925-936,EPO处方量变化,研究资料：19952006年国内15家确诊肿瘤患者(N=2034)
6、 贫血患病率：37.3% 轻度贫血：21.3%，平均Hb 11.090.58g/dl 中度贫血：9.3%，平均Hb 9.120.58g/dl 重度贫血：6.6%，平均Hb 6.681.09g/dl,我国肿瘤患者贫血患病率：37.3%,贫血定义：按WHO标准 男12.0, 女11.0 1级(轻度)：9.1正常值 2级(中度)：6.19.0 3级(重度)：3.16.0 4级(极重度)：3.0,11,CSCO 肿瘤相关性贫血专家委员会 临床肿瘤学杂志 2010;15(10):925-936,不同肿瘤的贫血患病率,胃癌和肺癌是贫血患病率最高的两个肿瘤,患病率(%),胃癌,非小细胞肺癌,小细胞肺癌,其他
7、,基于19952006年国内15家确诊肿瘤患者(N=2034)的调研数据,12,CSCO 肿瘤相关性贫血专家委员会 临床肿瘤学杂志 2010;15(10):925-936,不同化疗周期贫血的患病率,随着化疗的进行，贫血患者比例逐渐增加,患病率(%),基于19952006年对国内15家确诊肿瘤患者(N=2034)的调研数据，其中435例癌症患者有完整的化疗记录和贫血检查数据，发现基线期无贫血比例64.4%，贫血比例35.6%，随着化疗开展贫血比例逐渐增加，到了化疗第4周期，贫血比例达66%，而去贫血比例仅为34%,患病率(%),我国肿瘤相关贫血的治疗现状不容乐观，只有重度贫血的患者才得到临床治疗
8、，主要抗贫血治疗手段是输血,13,CSCO 肿瘤相关性贫血专家委员会 临床肿瘤学杂志 2010;15(10):925-936,(中国)2,034例实体瘤合并贫血患者的治疗现状,1995年至2006年国内15家医院确诊的2034例肿瘤患者的贫血患病率和治疗现状,我国肿瘤相关贫血定义(单位：g/dl)： 轻度：9.1正常值； 中度：6.19.0； 重度：3.16.0； 极重度：3.0；,14,异体输血 = 小型器官移植，令机体产生众多严重并发症,异体红细胞输血的风险(按每个输血单位计算),输血和贫血都是影响肿瘤术后90天死亡的独立危险因素,15,Beattie W.S., et al. Anest
9、hesiology 2009;110:574-581,回顾性单中心队列研究，7759例肿瘤手术患者在手术前测定外周血Hb值，测定术后90天死亡率，并做多因素回归分析评估术后90天死亡的独立危险因素；,输血对非心脏择期手术患者术后90天死亡率的影响(多元回归分析),90天死亡率(%),RR=1.94 95%CI 1.842.05,RR=1.77 95%CI 1.651.89,RR=1.86 95%CI 1.672.03,RR=3.04 95%CI 1.544.12,输血显著提高肿瘤术后复发率，降低5年生存率,16,Hyung Woo Jin., et al. Annals of Surgical
10、 Oncology 2002;9(1):5-12,异体输血对晚期胃癌根治术患者术后复发率和5年生存率的影响,回顾性对照研究，1710例晚期胃癌接受根治性切除术患者，按照围术期是否接受输血分成输血组(n=757)和非输血组(n=953)，随访时间中位值5.8年，分析术后复发率和5年生存率，绘制生存曲线；,P0.001,P0.001,输血提高晚期胃癌术后5年生存率，与输血次数呈正相关,17,Hyung Woo Jin., et al. Annals of Surgical Oncology 2002;9(1):5-12,输血次数对晚期胃癌根治术后5年生存率的影响,回顾性对照研究，1710例晚期胃癌
11、接受根治性切除术患者，按照围术期是否接受输血分成输血组(n=757)和非输血组(n=953)，随访时间中位值5.8年，分析术后复发率和5年生存率，绘制生存曲线；,百分率(%),中国肿瘤贫血治疗率偏低(12.4%)，主要治疗手段为输血，EPO治疗占比仅1.6%，相比欧洲差异很大,治疗指征 欧洲：Hb 10.0g/dl必须治疗 中国：Hb 7.08.0g/dl考虑治疗 治疗比较1-2 欧洲 vs 中国 治疗比例 68.3% 12.43% 输血比例 32.2% 10.83% EPO比例 62.1% 1.59%,18,1CSCO 肿瘤相关性贫血专家委员会 临床肿瘤学杂志 2010;15(10):925
12、-936 2 Ludwig H., et al. European Journal of Cancer . 2009;45:1603-1615,2009年欧洲16国肿瘤相关贫血临床治疗现状,19,Ludwig H., et al. European Journal of Cancer . 2009;45:1603-1615,研究目的：调研欧洲肿瘤相关贫血治疗方式和应答率 研究设计：欧洲16个国家307癌症中心的回顾性研究 (n=2,192) 治疗8-10周内至少就诊3次 研究主要结论： 欧洲各国临床对指南执行力度高，贫血显著改善 血红蛋白平均提示1.34g/dl 2/3患者Hb增幅1g/dl
13、肿瘤相关贫血显著改善，EPO疗效和安全性获得证明,EPO治疗8-10周血红蛋白水平显著提高,20,Ludwig H., et al. European Journal of Cancer . 2009;45:1603-1615,(欧洲)2,192例接受EPO治疗的肿瘤患者Hb水平变化,血红蛋白水平(g/ml),第1次随访,第2次随访,第3次随访,欧洲16国307个癌症中心完成的对2192例癌症患者的纠正肿瘤相关贫血疗效的回顾性分析，所有受访者在8-10周内至少接受3次随访调查；方框范围代表25%75%的Hb值，圆点示中位数值；,9.540.95,10.341.29,10.881.49,P0.0
14、01,EPO治疗肿瘤相关贫血总体应答率65%，中位应答时间为4.7周,21,Ludwig H., et al. European Journal of Cancer . 2009;45:1603-1615,EPO治疗肿瘤相关贫血的应答率和应答时间,欧洲16国307个癌症中心完成的对2192例癌症患者的纠正肿瘤相关贫血疗效的回顾性分析，所有受访者在8-10周内至少接受3次随访调查；方框范围代表25%75%的Hb值，圆点示中位数值；,各种类型肿瘤的贫血治疗应答率相当,22,Ludwig H., et al. European Journal of Cancer . 2009;45:1603-161
15、5,肿瘤相关贫血治疗应答率与肿瘤类型,欧洲16国307个癌症中心完成的对2192例癌症患者的纠正肿瘤相关贫血疗效的回顾性分析，所有受访者在8-10周内至少接受3次随访调查；方框范围代表25%75%的Hb值，圆点示中位数值；,EPO治疗应答率(%),所有肿瘤 乳腺癌 直结肠癌 肺癌 淋巴瘤/骨髓瘤 白血病,18%,34%,38%,54%,65%,促红素是欧洲临床纠正肿瘤相关贫血的主要方式,23,Ludwig H., et al. European Journal of Cancer . 2009;45:1603-1615,肿瘤相关贫血治疗模式,欧洲16国307个癌症中心完成的对2192例癌症患者
16、的纠正肿瘤相关贫血疗效的回顾性分析，所有受访者在8-10周内至少接受3次随访调查；方框范围代表25%75%的Hb值，圆点示中位数值；,* 各种治疗模式并不相互排斥,4万IU/次, 1次/周方案是欧洲临床纠正肿瘤相关贫血的主要给药方式,24,Ludwig H., et al. European Journal of Cancer . 2009;45:1603-1615,EPO治疗肿瘤相关贫血的给药方式,欧洲16国307个癌症中心完成的对2192例癌症患者的纠正肿瘤相关贫血疗效的回顾性分析，所有受访者在8-10周内至少接受3次随访调查，横切面调查接受EPO纠正贫血的给药方式；,- 但，促红素治疗化疗贫血的应用还存在着争议,Epogen上市 慢性肾病,齐多夫定治疗AIDs贫血,肿瘤化疗相关贫血,围手术期骨髓动员,FDA专家听证会 远期生存的影响 肿瘤进展/恶化作用 静脉血栓,FDA再次专家听证，未能圆满回答问题 说明书增加“黑框警告” 限制EPO
