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1、,基于风险评估的药物杂质研究分析方法开发策略, F4= 无母体毒性的胎儿毒性 F4= 受母体毒性影响的致畸反应; F4=10 无母体毒性影响的致畸反应 因为三乙胺为非严重毒性，所以这里F4=1。,F5：一个可变系数，用在无毒性反应的剂量（NOEL）值时,F5 = 1 for a NOEL ； F5 = 1-5 for a NOAEL ；F5 = 5-10 for a LOEL；F5 = 10 for a Lowest-observed-adverse-effect level (LOAEL) 因为NOEL已经确定，所以这里F5=1。当研究没有区分NOAEL和NOEL，且依据确定的PDE值选择剂
2、量时毒性不被认为是“副作用”，则使用F5等,于1，NOAEL用于多数元素的口服PDE值设定。,三乙胺在ICH Q 3C中属于三类溶剂，限度： 0.5,15,由LD50推算PDE值建议,原料药工厂中清洁验证指南一文中的NOEL 的单位是mg/天，而不是上文公式中的 mg/kg/天 LD50计算NOEL的公式：NOEL=LD5070/2000，公式中的70是欧洲人的评价体重 如果需要用LD50计算NOEL用于计算PDE，推荐公式应该是NOEL=LD50/2000 （见参考文献） 不推荐在基因毒物质研究中使用 推荐在包材研究的剂量计算中使用 参考文献： D.W. Layton;B.J. Mallon
3、;D.H. Rosenblatt;M.J. Small Deriving allowable daily intakes for systemic toxicants lacking chronic toxicity data. Regulatory Toxicology C+DE A+BCA+BC,以合成路线为线索，顺藤摸瓜列表 自家工艺杂质！ 理论分析与实验数据相结合！ 以终为始确定重点！ - 物料残留（反应物，试剂，溶剂，催化剂） A（1mol）+B（2mol）C（1mol）+B（1mol）,.,列表自家产品中所有潜在杂质并分析来龙去脉,杂质名称 引入点 去除方式 监控方法 预估量 属性
4、,A 合成第一步 反应完全,TLC 检测限 工艺杂质 过程中检测以下 起始原料,B,合成第一步,水洗3次,uv 检测限 工艺杂质 过程中检测以下起始原料,合成第二步完,C合成第一步 HPLC 工艺杂质,全过程中检测中间体,B合成第一步反应结束 或水洗,工艺杂质 原料引入,C Chp.和USP 中的杂质1,合成第一步,合成第二步,HPLC 过程中检测 +终产品标 准中检查,工艺杂质 副产物/ 热降解物,“请结合本产品及起始原料工艺对杂质进行补充研究”,.,1,找不准研究对象,选不好研究方法,写不细质量标准,看不懂发补意见 ,2,4,说不清依据缘由,5,管不住外包项目 6,.,检测的方法因杂而异,
5、.,“请使用专属性更强灵敏度更高的方法对本品与原研的杂质谱进行重新研究”,杂质与主成分结构性质差异很大 国外使用TLC补充检测,怎么判定你所用的方法不够好？,-根据文献,.,怎么判定你所用的方法不够好？,-根据试验 物质平衡考察/灵敏度试验 /专属性试验 有否漏检杂质 有否需校正杂质 需否补充方法,.,根据组成 根据结构 根据性质/需求/法规,怎么判定你所用的方法不够好？-综合分析,.,举一反三触类旁通,2015年版药典注射剂通则整合后补充的这 个项目给你什么提示？,.,通则中新增的仪器与技术,通则0412,电感耦合等离子体质谱法,重金属及有害元素,山楂 照铅、镉、砷、汞、铜测定法,（通则23
6、21原子吸收分光光度法或电感耦合等离子体质 谱法）测定，铅不得过5mg/kg;镉不得过0. 3mg/kg;砷 不得过2mg/kg；汞不得过 0.2mg/kg；铜不得过 20mg/kg。,.,中药注射剂已经在精密测定按日服药量限定 金属杂质，连化妆品都开始用ICP-MS检测 铅汞砷镉喽！而化药的静脉注射剂重金属就 一直用目视判断总量粗测？！,重金属杂质监控是不是该升升级啦？,.,.,新增通则中涉及的仪器与技术,通则0531超临界流体色谱法,supercritical fluid chromatography,SFC 超临界流体色谱仪很多部件类似髙效液相色谱仪 以超临界流体作为流动相。 分析速度比
7、HPLC提高3-10倍，溶剂成本是HPLC的1/3- 1/40，除可连接UV,DAD以及MS检 测器外还可以连接气相的FID检测器 对手性化合物具有更好的分离能力,.,新增通则中涉及的仪器与技术,0532临界点色谱法 LiquidChromatographyatCriticalCondition，LCCC 仪器同HPLC 当使用多孔填充材料作为固定相时，分子排阻色谱（Size exclusionchromatography，SEC）和相互作用色谱 （Interactionchromatography，IC）的分离机制在分离聚合物 时同时发生作用。在某个特殊色谱条件（固定相、流动相的组成、 温度
8、）下，存在两种分离机制的临界点，被称为焓熵互补点或色 谱临界条件（critical conditions）或临界吸附点（critical adsorptionpoint，CAP）。 是对聚合物进行分离的一种色谱技术。,.,与时俱进实事求是 接轨国际体现特色 整体着眼细节入手,.,1,找不准研究对象,选不对研究方法,写不好质量标准,看不懂发补意见 ,2,3,4,说不清依据缘由,5,管不住外包项目 6,.,质控标准/方法与质量的关系,美女与旗袍,肥肥与束身衣,.,需要严控的毒性杂质 可以宽管的有效杂质,校正因子差异大的杂质 以及你想重点精密管控的杂质！,.,结合试验结果写好标准,溶剂选择的依据 8
9、小时标准中一般不需提示 4小时需提示“临用现配”或“立即进样” 2小时改换溶剂或明确给出 “该溶液配制后应在1小时内使用”,.,采用外标法时，通常取各品种项下的对照品溶液，连续进样5次，除另有规定外，RSD2.0 在质量标准中如果没有明确规定，就是2.0 注意：不要自己难为自己哦！ 应给予微量物质检测较宽松的指标！ 特别是在定量限附近时！ 要连续进样不能拼凑哦！,重复性（RSD）的要求,.,原来大多药典标准 取对照溶液20l注入液相色谱仪，调节检 测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满 量程的20%； 现在改为配定量限或限度1/10溶液 取灵敏度溶液20l注入液相色谱仪，调节 检测灵敏度，使主成
10、分色谱峰的信噪比约 为10（或大于10）；,关于灵敏度测试,.,原来大多标准 取对照溶液20l注入液相色谱仪，调节检 测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满 量程的20%； 现在提倡配定量限或限度1/10溶液 取灵敏度溶液20l注入液相色谱仪，调节 检测灵敏度，使主成分色谱峰的信噪比约 为10（或大于10）；,关于灵敏度测试,.,1,找不准研究对象,选不好研究方法,写不细质量标准,似是老生常谈的杂质研 究-还有哪些困惑与问题？,看不懂发补意见 ,2,3,4,说不清依据缘由,5,管不住外包项目 6,.,优秀的申报资料,-是能成功传递大量信息的,研发 思路,研发实验 水平方法,实验,结论,实验 结果
11、,研发 理念,.,缺依据 少过程 无数据,缺 主观臆断,别问我根据什么,常见问题-错缺浅乱,乱 杂散无章 没链接没逻辑 慢慢品来细细找 东一句 西一行 考验你,浅,蜻蜓点水,想说信你很困难 谁说我没跟你讲 只能发补问明白,点两句 藏八句 让人猜,.,How,Why,Where,How much,杂质研究,要解决的问题 绝不仅限于杂,质检测！ What,如何检测与监控？,为什么除不掉/能除掉？,怎么引入的？,杂质都是啥？,限度订多少？,.,创建思路,摸索过程,细节考究,新方法,新建立方法必有内容,.,变更前缺点-必要性 变更依据 变更的验证-正确性 前后的比较-优越性,方法与限度变更时以下内容提
12、供了吗？,.,杂质谱比较四方面结论你给没给？,杂质组成是否一致 有否新增杂质 能否桥接安全性资料 可否照搬方法与限度,.,生产质控水平-讲难度 企业成本利益-算己账 安全有效与科学合理性呢？,限度制订说明常见问题,-强调困难不讲科学,.,1,找不准研究对象,选不好研究方法,写不细质量标准,似是老生常谈的杂质研 究-还有哪些困惑与问题？,看不懂发补意见 ,2,3 03,4,说不清依据缘由,5,管不住外包项目6,.,实验记录-不完备 实验图谱-无解析 杂质对照-缺工艺,.,1,找不准研究对象,选不好研究方法,写不细质量标准,似是老生常谈的杂质研 究-还有哪些困惑与问题？,看不懂发补意见 ,2,303,4,说不清依据缘由,5,管不住外包项目6,.,高比例发补的几条意见,你有木有接到过这类令人心塞的发补通知？ “请结合本产品及起始原料工艺对杂质进行补充研究” “请补充提供或说明杂质检查方法与限度 修改(制订)的依据” “请使用专属性更强灵敏度更高的方法对 本品与原研的杂质谱进行重新研究”,发补意见你都该怎么理解如何回复？,谢谢,
