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1、第四章 性别决定与两性分化,第一节 性别决定 性别决定是指决定胚胎向男性或女性发育，这个过程是以细胞生物学和分子遗传学为基础的极为复杂的过程。 染色体性别 性腺性别 表型性别 社会性别,染色体性别的调控 性腺分化的调控： 性腺分化受到性染色体和常染色体上多种基因的调控，其中最主要的是位于Y染色体上的睾丸决定因子（testis determining factor, TDF）。 Y染色体是男性性别的决定因子 Y染色体 睾丸决定因子（TDF） SRY X染色体是卵巢分化与发育的决定因素，携带众多参与男性性别分化的基因，对男性性别分化起关键作用。,1) 调控睾丸发生的基因 H-Y抗原基因：1955年
2、由Eichward和Silmser发现 支持点： a. 出现于雄性动物的细胞膜上，雌性没有 b. 仅在睾丸组织内发现H-Y抗原受体 c. 用H-Y抗体处理新生小鼠，睾丸细胞转变为类似于卵泡 的结构 d. 用H-Y抗原处理雌性胚胎性腺向睾丸方向分化 e. 人类46,XX男性患者H-Y抗原阳性 f. 47,XYY,，48,XYYY的患者H-Y抗原量增加,不支持点： a. 抗原基因位于Y染色体长臂的近着丝粒处，与TDF位于短臂上的说法矛盾 b. 一些雄性白鼠和46,XY的男性有睾丸，但H-Y抗原 阴性 c. 一些H-Y抗原阳性的46,XY患者表现为无性腺综合征,ZFY基因：1987年由Page等发现
3、 特性：位于Y染色体短臂近着丝粒处，编码蛋白含有13个锌指结构，因此称为ZFY（Zinc finger of Y chromosome）。 支持点：由于ZFY表达蛋白可与DNA结合，因此认为 ZFY就是TDF。 不支持点：a. X染色体上发现了同源基因ZFX b. 一些46,XX的男性染色体中无ZFY,SRY基因：1990年由Sinclair自Y染色体短臂分离所得 特点： a. 位于Yp1.1区域为单拷贝基因 b. 大小为21Kb，含6696bp的开放阅读框架 c. 编码蛋白含有由79个氨基酸组成的HMG框架，提示表达蛋白 可与DNA结合。 支持点： a. 位于Yp上与TDF的部位符合 b.
4、46,XY的女性有SRY的缺失或突变 c. 46,XX的男性有SRY的异位 d. 小鼠的Sry基因的表达时间与睾丸发生的时间一致 e. Sry转基因的雌性胚胎发育成雄鼠，证明了SRY就是TDF。,Y染色体上的SRY基因 有SRY: 原始生殖细胞精原细胞 原始性索细胞支持细胞，间质细胞 无SRY：原始生殖细胞卵原细胞 原始性索细胞卵泡细胞，卵泡膜细胞,位于常染色体和X染色体上的睾丸发育相关基因 WT-1基因 定位于11q13 为一种转录因子 在胎儿的性腺原基和成年的Sertoli 细胞有表达 基因突变或剔除使性腺停滞在胚胎早期阶段 2. SF-1基因 定位于9q33 为类固醇生成因子-1 在胚胎
5、的生殖嵴、类固醇激素生成细胞等有表达 基因剔除小鼠表现为性腺和肾上腺缺如。,3. SOX9基因 定位于17q24.325.1 睾丸中有表达 4. 9p24和10q26.1-ter 9p和10q缺失可引起性腺发育不全和两性畸形,性反转综合征： 男性，46, XX ，Yp-Xp末端异位，SRY阳性；体征似克氏综合征。,性反转综合征： 46, XY 女性，SRY基因突变（第113密码子发生突变）；女性外观，原发闭经，外生殖器幼稚，无阴毛、腋毛，乳房不发育，卵巢条索状。,不支持点：a. 一些46,XY的女性SRY阳性 b. 一些46,XX的男性SRY阴性 46,XY 女性，SRY阳性的可能原因： a.
6、 SRY的点突变 b. SRY的下游基因或其它性别决定基因的丢失或突变，如 9p 10q上的部分基因丢失性反转；17q24.25异位睾丸发育不良,克氏综合征：47, XXY,克氏综合征（先天性睾丸发育不全）： 表型男性，小阴茎，小睾丸，无精子；身材高大，皮肤细腻，体毛较少，无胡须，无喉结，乳房发育；雄激素低，LH高。,XYY综合征：47，XYY,XYY综合征： 身材高，智力正常或轻度低下，有性格或行为异常，性情暴躁，易冲动，常发生攻击性行为。,2) 调控卵巢发生的基因： 当无Y染色体时，未分化性腺分化为卵巢，但卵巢的发生同时受到X染色体上一些基因的调控，且需要两条X染色体均正常。 45,XTu
7、rners综合征 Xp缺失卵细胞萎缩，月经紊乱 Xq（13, 25, 26）缺失卵巢退化,Turns 综合征： 45，X,Turns 综合征：体矮，蹼颈，后发际低，性腺发育不全，生殖器发育不全，原发闭经，外生殖器幼稚；乳距宽，乳头发育不良，无腋毛、阴毛；轻度智力低下。,XXX 综合征：47，XXX,XXX综合征（超雌综合征）： 外表一般正常，部分患者智力障碍和精神障碍，卵巢功能异常，间歇性闭经；体矮，肥胖，眼距宽等。,卵巢器官生成的相关基因 DSS(dosage-sensitive sex reversal on X chromosome ) X染色体的剂量敏感性性反转基因，定位于Xp21,
8、160kb。 对卵巢的分化起重要作用,三 生殖管道分化的决定因素 中肾管（Wolff） 男性 副中肾管（Muller） 女性 取决于胚胎睾丸分泌的激素及其作用的完整性 1、睾丸的存在是胚胎早期生殖管道原基组织分化成男性生殖管道的决定因素 2、睾丸分泌的雄激素决定中肾管和生殖器的正常分化 3、睾丸分泌抗Muller管激素（AMH）诱导副中肾管萎缩,AMH的功能 副中肾管萎缩 促使胚胎卵巢形态与功能男性化 卵母细胞减数分裂抑制剂，促使胎儿期已 经开始的卵母细胞减数分裂终止 促进睾丸下降,雄激素的作用 睾酮 内生殖器 双氢睾酮 外生殖器 （DHT） DHT缺乏或对雄激素不敏感，外生殖器出现不同程度的
9、男性两性畸形或完全的女性表型,第二节 性别分化 1996年Jimenez等提出性别决定和分化模型： 单copy的基因DAX-1 阻遏雄性发育途径（XX） SRY DAX-1基因失活 开始向雄性发育（XY）,一 睾丸的分化 1、睾丸的分化过程 2、睾丸的下降过程 睾丸引带的增生 睾丸引带的退化,睾丸的发生：第7周开始分化 原始性索曲精小管、直精小管、睾丸网 曲精小管内间充质细胞支持细胞（Sertoli cell） 原始生殖细胞精原细胞 曲精小管间的结缔组织睾丸间质细胞（Leydig cell）（第8周出现）,睾丸的下降： 第一阶段：第2个月，下降约10个体节；第3个月初， 下降至腹股沟管上口，保
10、持至28周。 第二阶段：7-8个月，少数在出生后下降至阴囊。 如一周岁内睾丸不能下降至睾丸，则为隐 睾。 隐睾的结果：精子发生障碍；睾丸肿瘤。,二 卵巢的分化 在46, XX核型个体发育中，因没有Y染色体，不存在TDF，生殖腺发育为卵巢。 卵巢分化比睾丸晚67周，形成次级性索 16周，次级性索与表皮脱离，形成原始卵泡 卵巢分化的标志：第一批卵泡出现在卵巢的中区,卵巢的发生：比睾丸晚6-7周分化 原始性索退化 皮质索形成原始卵泡 中央的原始生殖细胞卵原细胞初级卵母细胞 周围的间充质细胞卵泡细胞,三 生殖管道的分化 中肾管（Wolff） 睾丸 副中肾管（Muller） 卵巢 自然分化方向：雌性发育 睾丸间质细胞（leydig） 雄激素 睾丸支持细胞（Sertoli） AMH,四 外生殖器的分化 第5周第10周：中性生殖器 第7周：男性 雄激素 DHT 生殖结节 阴茎 生殖结节间质细胞 阴茎海绵体 尿道海绵体 第10周后：可以分辨性别,
