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1、1,细 胞 与 疾 病,周 爱 玲,2,成人机体约含有61013个细胞 新生婴儿机体含有21012个细胞 细胞 细胞膜：又称质膜(plasmalemma)或浆膜 细胞浆：高尔基体、溶酶体、线粒体、 内质网等 细胞核：由双层的核膜包着。,3,第一部分 生物膜与疾病 第二部分 细胞损伤与保护,4,第一部分 生物膜与疾病,细胞膜、细胞器膜及核被膜统称为生物膜。 生物膜在细胞的结构和功能中起关键作用，它不仅起分割膜内、外两部分和屏障的作用，而且参与所有生命过程。,5,第1节 生物膜的组成、结构和功能,生物膜由膜蛋白、脂质和糖组成。 蛋白质约占30%40% 按照蛋白质在膜内的部位 内在蛋白(整合蛋白in
2、tegral protein) 外在蛋白(peripheral protein)。 按膜蛋白的化学组成 糖蛋白 非糖结合蛋白,一、生物膜的组成,6,一、生物膜的组成,脂质约占40%50%：磷脂Phospholipid) 糖脂(glycolipid) 类固醇(steroid) 糖占1%5%：糖蛋白 糖脂 不同的细胞其组分差异很大。,7,二、生物膜的结构,磷脂双分子层和蛋白质或其复合体排成相互交替的镶嵌面； 膜内在蛋白质与磷脂以疏水链结合在形成稳定的膜结构中起主要作用； 分布于膜两侧的蛋白质、脂质和糖类等组分和性质是不同的，脂质双分子层可以彼此单独运动； 膜结构具有相对流动性。随着环境条件变化，脂
3、质分子的晶态和液晶态是互变的； 膜中各种组分在细胞中经常处于不断更新的状态； 膜中各种组分的排列是不对称的。,8,膜的骨架蛋白,细胞膜上有蛋白质组成的骨架网。 红细胞骨架蛋白包括血影收缩蛋白、肌动蛋白、内收蛋白、原肌球蛋白、4.1蛋白、锚蛋白。 由收缩蛋白和肌动蛋白的协调作用，维持正常红细胞的圆盘形。 由血影收缩蛋白与肌动蛋白、锚蛋白间的相互作用，4.1蛋白与肌动蛋白间的相互作用可使红细胞具有高度的变形性。,9,三、生物膜的功能,1. 细胞膜能分割和维持细胞的形态； 2. 物质转运：物质的跨膜转运方式可分为：被动转运（简单扩散、易化扩散）、主动转运（钠钾泵、钙泵、协同转运）； 3. 能量转换：
4、物质代谢氧化过程在线粒体内膜完成。呼吸链的组分分布在线粒体内膜上，包括NADH脱氢酶和铁硫蛋白、辅酶Q以及细胞色素体系； 4. 识别和信息传递：细胞对异物的识别及细胞与细胞之间的识别，起主要作用的是质膜上的糖蛋白及糖脂。神经递质、激素、各种体液因素、药物等与细胞膜的受体、酶相互作用，通过细胞信号传递系统才能产生代谢变化和功能效应； 5. 与细胞运动、分化等有关。,10,第2节 生物膜与疾病的关系,许多疾病可出现膜的异常变化，以膜脂或膜蛋白的改变为主，包括结构和功能的异常。 这些变化可能是某些疾病的发病环节或后果，因此，有人提出“膜病”的概念。其中研究最多的是红细胞膜病。,11,一、红细胞膜异常
5、为主的疾病,（一）原发性红细胞膜异常的疾病,1遗传性球形红细胞症：,12,一、红细胞膜异常为主的疾病,1遗传性球形红细胞症： 是红细胞膜骨架蛋白异常引起的遗传性溶血病。特点：外周血中有较多的球形红细胞和红细胞渗透性增加，表现为贫血、黄疸和脾肿大。 红细胞膜的稳定性主要取决于膜骨架蛋白的结构和功能； 发病机制： 由于红细胞膜蛋白基因异常引起的分子病变，主要涉及收缩蛋白、锚蛋白、42蛋白和带3蛋白； 膜蛋白异常导致膜骨架蛋白和膜脂质双层的垂直连接障碍，双层脂质不稳定，使未被膜骨架蛋白支持的脂质以出芽形式形成囊泡而丢失。膜脂质的丢失使红细胞表面积减少，表面积和体积降低，细胞变成球形，使变形性减退。,
6、（一）原发性红细胞膜异常的疾病,13,1遗传性球形红细胞症： 发病机制： 膜收缩蛋白由链和链组成，该病在膜收缩蛋白链的N末端有缺陷，使膜骨架蛋白各组分之间或骨架之间的结合障碍，膜的稳定性降低、易碎裂； 收缩蛋白-亚单位量的减少和疾病的严重程度呈正相关； 红细胞膜骨架蛋白异常，通透性增加，使被动性钠盐内流增加；Na+-K+-ATP酶活性降低，使Na+、K+转运功能异常，使细胞内Na+浓度增加； 球形细胞内ATP相对缺乏，膜上Ca2+-Mg2+-ATP酶受到抑制，钙沉积在膜上，使膜的柔韧性降低。,（一）原发性红细胞膜异常的疾病,14,（一）原发性红细胞膜异常的疾病,2遗传性椭圆形红细胞症：原发病变
7、是膜骨架的异常,15,2遗传性椭圆形红细胞症：原发病变是膜骨架的异常 特点：外周血中有大量的椭圆形成熟红细胞。 多数病人红细胞膜稳定性及可变形性减低、机械脆性增加，易于破裂； 该病膜骨架蛋白各组分含量无异常，但红细胞膜中的收缩蛋白结构异常，主要涉及膜骨架水平方向连接的蛋白，即膜收缩蛋白、肌动蛋白、4.1蛋白-膜收缩蛋白。这些蛋白不能相互连接形成四聚体，使膜骨架的稳定性降低； 当细胞经过微循环时，随着血液的流动，膜骨架蛋白发生重新连接而变成椭圆形。当外力去除后却不能恢复正常，成为永久性的椭圆形细胞。另外，有些病人可能是由于膜骨架蛋白不同组分如区带2.1蛋白和区带3蛋白之间的联接有缺陷。,（一）原
8、发性红细胞膜异常的疾病,16,（二）继发性红细胞膜异常所致溶血,1红细胞膜的氧化损伤 自由基等对红细胞膜的氧化作用使膜脂质和膜蛋白组分改变，一些膜酶活性下降，变形性减低，脆性增加，易于破裂； 血红素的氧化产物高铁原卟啉有破坏红细胞膜造成溶血的作用； 凡能加速血红蛋白氧化的化学物质或药物都可促使更多的超氧化物形成； 红细胞有对抗氧自由基以防止被氧化的酶系统和物质，如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽、维生素E等。若这些自然保护机制有缺陷或活性氧的衍生物过多，对血红蛋白和红细胞都可造成不可逆性损伤。,17,1红细胞膜的氧化损伤,其他：血红蛋白异常、酶缺陷等，使红细胞膜易遭受氧
9、化也可使红细胞破裂、造成溶血； A.珠蛋白生成障碍性贫血病人的红细胞膜内不饱和脂肪酸减少、磷脂酰乙醇胺（PE）减少，膜脂质过氧化作用增强、丙二醛生成增加； B.葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏病人的红细胞膜脂质中PE减少，膜蛋白分子间形成聚合体，使红细胞可变形性减低、寿命缩短； C.某些肝豆状核变性患者突然由肝脏释放大量铜，血铜急剧增高，铜可催化超氧及过氧化物的形成，也可发生严重的血管内溶血。,18,（二）继发性红细胞膜异常所致溶血 2严重肝病患者有红细胞膜病变,肝病患者的红细胞膜的胆固醇/磷脂酰胆碱（PC）的比值增加，因此膜流动性降低、细胞变形性减低。 A.酒精中毒性肝硬化：红细胞呈刺状、寿命缩短
10、，主要是膜胆固醇增加。由于肝产生了不正常的低密度脂蛋白可将较多的胆固醇运载给红细胞，使膜胆固醇增高，膜脂质流动性减低，同时影响膜脂质和膜蛋白的关系、膜蛋白的排列组合和膜收缩蛋白的磷酸化。这种红细胞变形性减低，易在脾内破坏； B.家族性肝内胆汁瘀积症：患者有刺状红细胞所致溶血，红细胞膜胆固醇含量增高。有些胆道闭塞症病人，血清中胆固醇酯减少，游离胆固醇及胆碱卵磷脂均增加。过多的脂质可载入红细胞膜。胆道阻塞解除后，此脂质变化消失而恢复正常。,19,（二）继发性红细胞膜异常所致溶血,3有些药物、毒素(如含磷脂酶A2的蛇毒和蜂毒)、抗原抗体反应均可引起膜损伤，甚至造成严重溶血。,20,二、补体与细胞膜损
11、伤,补体攻膜复合体 补体分子活化组装成导致细胞溶破C5bC9被称为攻膜复合体(membrane attack complex，MAC)，引起细胞膜的不可逆损伤。组成MAC的蛋白质有五个：C5b、C6、C7、C8及C9，它们单独均不能与磷脂结合，没有溶血活性，组装后获得了嗜脂性，插入膜内形成孔道，也可将膜拆散； MAC的大小及组成并不均一，若C9数目少，不出现膜性损伤，若C9数目多，膜损伤即可出现； MAC对膜磷脂的强烈疏水作用可以扰乱有序的脂质分子间的协同作用，导致双层脂重新取向，并采取相应的构型。这样在各脂相交界处出现结构缺陷，允许离子跨膜穿行，失去通透屏障作用。,21,三、阵发性睡眠性血红
12、蛋白尿症(PNH),PNH是一种获得性慢性溶血性贫血。临床表现以与睡眠有关的、间歇发作的血红蛋白尿为特征，伴有全血细胞减少或反复血栓形成； 是由于骨髓损伤，使造血干细胞基因突变，在红细胞膜上缺乏抑制补体激活及膜反应性溶解的蛋白质。引起的红细胞、粒细胞、血小板以及红系和粒系的前体细胞都对补体敏感。特别是红细胞对补体异常敏感； PNH细胞膜上有多种蛋白质的缺陷，其中有许多是补体调节蛋白；,22,三、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH),1衰变加速因子(DAF)：是存在于血细胞(红细胞、白细胞、血小板)膜上的一种糖蛋白，可同C2竞争与C4b的结合，抑制C3转化酶形成，并促进其分解，从而抑制MAC的形成
13、，使细胞免受补体的损伤。 PNH除红细胞外，粒细胞、血小板，甚至淋巴细胞上也有DAF的缺陷；致细胞对补体异常敏感； 2C8结合蛋白：存在于正常红细胞、血小板膜上。其主要作用是与自身或同种异型的C8分子结合，封闭C5b-8的C8结合位点，从而抑制MAC的形成。 PNH-型红细胞膜上缺乏C8结合蛋白。,补 体 调 节 蛋 白 缺 陷,23,三、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH),3膜反应性溶解抑制因子(MIRL)：存在于正常红细胞膜上，能抑制结合在细胞膜上的C5b-7再与C7结合，从而抑制MAC的形成。 PNH-型和型红细胞膜皆存在MIRL的缺陷，导致红细胞对补体介导的溶解敏感。 PNH异常血小板
14、缺乏MIRL，因此，有更多的含C9聚合物的复合体附着在膜上，引起血小板囊泡化，这种囊泡不能使酸性磷脂维持在内层而暴露在外表面，增加了因子a、a的作用面，有较多的凝血酶原变为凝血酶，易发生血栓； 4血小板激活：在体内自发激活的补体不足以引起PNH血小板的溶破，但能刺激PNH血小板释放大量生物活性物质如TXA2和5H-T，这是PNH常伴发血栓形成的原因之一；另外，补体激活的血小板表面形成C5b-9可进一步激活血小板，导致PNH形成血栓的正反馈； 5红细胞膜上其他蛋白的异常 如PNH红细胞膜上乙酰胆碱酯酶活性降低；PNH红细胞和血小板均有C3bC4b受体(CR1)的缺陷，但与细胞补体敏感性无关。,补
15、 体 调 节 蛋 白 缺 陷,24,四、高血压病,高血压病与细胞膜多种功能障碍有关：血管平滑肌钠、钙、磷脂酰肌醇代谢和pH值的变化，提高阻力血管反应性或支配阻力血管的交感神经兴奋性升高而形成高血压。 膜的缺陷：通过跨膜“渗漏”导致细胞内高钙、高钠、低钾。 机械性损伤：高血压本身机械性地损伤心肌膜、血小板和红细胞膜，使细胞内Ca2+升高。已证明血管平滑肌、心肌、脂肪细胞、红细胞、白细胞和血小板出现异常的Ca2+变化。原发性高血压病人血小板Ca2+i 升高，而且与收缩压和舒张压直接相关； 膜去极化，引起膜电位依赖性钙通道开放，Ca2+内流增加，细胞兴奋性增强； Na+- Ca2+交换减慢，细胞内C
16、a2+增加，影响血管平滑肌的兴奋-收 缩耦联，使血管紧张性增高，外周阻力增大，血压增高。,1胞浆游离钙升高,25,四、高血压病,原发性高血压细胞膜Na+-K+-ATP酶活性降低，细胞内Na+浓度增高，引起高血压： 细胞内钠增加，细胞水肿，动脉壁钠水潴留，导致动脉管腔狭窄，阻力增加； Na+H+交换活性增高，细胞内pH升高、导致细胞碱化和血管平滑肌过度生长。,2细胞内钠离子升高,26,四、高血压病,3膜脂质的变化 原发性高血压病人红细胞和血小板膜非饱和脂肪酸成分减少，伴有红细胞膜流动性下降。,27,五、动脉粥样硬化,动脉粥样斑块中有泡沫细胞(foamcell)：是吞噬了大量胆固醇的巨噬细胞。血浆中70%的胆固醇由低密度脂蛋白(LDL)携带，脂蛋白apoB100为LDL的结构成分，是许多细胞表面受体的配体。LDL经修饰后，使apoB100构象及电荷性改变，被巨噬细胞表面的清道夫受体识别结合，得以无限制地进入并蓄积于巨噬细胞中成为泡沫细胞； 在内皮受损处聚积而被活化的血小板增加巨噬细胞对胆固醇吞噬，加速泡沫细胞的形成；
