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1、THE TUMOR CELL,Breast Epithelial Tumor Cell,第十七章 肿瘤细胞,全世界每年新增癌症患者700万，死亡600万，占总死亡人数的12。 据我国2015年卫生事业发展情况统计公报，城市地区居民第一死因为恶性肿瘤，其次为脑血管病、心脏病。 我国常见和危害性严重的肿瘤为肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、大肠癌、肝癌、乳腺癌、宫颈癌、白血病及淋巴瘤等。,肿瘤（tumor，neoplasm）是一种基因病，是细胞在基因水平上失去对生长的调控，但并非遗传的。 良性肿瘤：生长缓慢，边界明显。 恶性肿瘤：即癌症，生长快、具有迁移性。 肿瘤由实质和间质构成，实质是肿瘤细胞，间质由
2、结缔组织和血管组成。,第一节 细胞的主要特征,metastatic lung tumor in liver,一、癌细胞的形态特征,核质比显著高于正常细胞，可达1:1； 出现巨核、双核或多核，染色体呈非整倍体； 线粒体多型性、肿胀、增生； 细胞骨架紊乱； 细胞表面特征改变，产生肿瘤相关抗原。,二、生理特征,细胞周期失控； 迁移性； 接触抑制丧失； 定着依赖性丧失，可悬浮培养； 去分化现象； 对生长因子需要量降低； 代谢旺盛； 线粒体功能障碍； 可移植性。,Metastasis,三、肿瘤形成,肿瘤形成(oncogenesis) 涉及许多基因的突变，形成的过程包括始发突变、潜伏、促癌和演进。 恶性肿
3、瘤的产生需要十到数十年的时间，因而通常属于老年性疾病。,第二节 肿瘤相关基因,恶性肿瘤的形成涉及多个基因的改变。 一、原癌基因(oncogene) 是促进细胞增殖的基因，进化上高度保守。 原癌基因的结构或调控区发生变异，产物活性增强或增多时，使细胞过度增殖，形成肿瘤。,原癌基因产物： 生长因子 生长因子受体 信号转导组分 转录因子 细胞周期蛋白 抗凋亡蛋白,原癌基因的类型,补充知识,1911年Rous发现鸡肉瘤的病原体RSV，获1966年诺贝尔奖。 1970年Temin 和Batimore证实RSV是反转录病毒，获1975年诺贝尔奖。 1970s Varmus和Bishop发现RSV中的致瘤基
4、因是src。 c-onc：正常细胞中的癌基因；有内含子。 v-onc：病毒中的癌基因，是连续的。,二、抑癌基因,抑癌基因：抑制增殖和迁移；促进分化。基因的产物主要包括： 转录调节因子：如Rb、p53；负调控转录因子：如WT；周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CKI），如p21； ras GTP酶活化蛋白：如NF-1；DNA修复因子：如BRCA1、BRCA2；磷脂酶：如PTEN；细胞粘附分子：如DCC。,抑癌基因的类型,p53 gene,RB gene,Rb bind with E2F transcription factor,Retinoblastoma,三、原癌基因的激活,基因本身或其调控区发生变
5、异，导致基因的过表达，或产物蛋白活性增强，使细胞过度增殖，形成肿瘤。 主要类型：点突变、基因扩增、基因重排、病毒插入。,1. 点突变：ras基因家族，如膀胱癌中的c-Ha-ras基因仅有一个核苷酸的变异。 2. 基因扩增：存在于某些造血系统恶性肿瘤中，如前髓细胞性白血病中，c-myc扩增832倍。 3. 原癌基因低甲基化：致癌物降低甲基化酶活性。,Myc基因扩增形成双微体（黄色）的核型,Myc基因扩增形成均染区（黄色）的核型,4. DNA重排：染色体的易位，使原癌基因处于活跃转录基因强启动子的下游，将产生过度表达，如Burkitt淋巴瘤。,5. 插入激活：逆转录病毒具有冗长末端重复序列(LTR
6、)，含有启动子、增强子，插入基因组后引起下游基因过表达。,Pathway leading to cancer,四、抑癌基因失活,抑癌基因失活的途径： 等位基因隐性作用，如Rb基因。 抑癌基因的显性负作用（dominant negative）：突变型p53和APC蛋白抑制野生型活性。 单倍体不足（Haplo-insufficiency）：如DCC基因一个拷贝缺失，则细胞粘膜附功能明显降低。,第三节 致癌物,致癌物分为：化学、生物和物理三类。 根据在致癌过程中的作用，又可分为； 启动剂：能使DNA变异，如二甲基苯并蒽。 促进剂：本身不诱发肿瘤，但有促进作用。如糖精、苯巴比妥、巴豆油。 完全致癌物：
7、兼具启动和促进两种作用。如黄曲霉素。,Role of chemical carcinogen initiation and promotion,一、化学致癌物,亚硝胺类，引起消化系统肿瘤； 多环芳香烃类，如苯并芘。 芳香胺类，乙萘胺，诱发泌尿系统的癌症； 烷化剂类，芥子气、环磷酰胺； 氨基偶氮类，奶油黄，可引起肝癌； 碱基类似物，如5-溴尿嘧啶、5-氟尿嘧啶； 氯乙烯，与塑料工人的肝血管肉瘤有关。 元素，如铬、镍、砷。,化学致癌物的作用机理： 基因毒性致癌物：直接或间接导致DNA发生突变。 可与 DNA、RNA、蛋白质等生物大分子中的亲核基团发生作用，引起碱基颠换、缺失，DNA交联、断裂，染色
8、体畸变等。 引起细胞中胞嘧啶的甲基化水平降低。 非基因毒性致癌物，如雌二醇。,二、生物性致癌因素,（一）肿瘤病毒 逆转录病毒，如：HTLV、ATLV、HIV、RSV； 乙型肝炎病毒（HBV）：原发性肝癌。 人乳头瘤状病毒（HPV）：生殖道肿瘤。 EpsteinBars病毒（EBV）；与儿童的 Burkitt淋巴瘤和成人的鼻咽癌发生有关。,Herpes Virus,（二）霉菌,已知数十种霉菌毒素有致癌性。 黄曲霉毒素B1是已知最强的化学致癌物之一，可引起肝癌。 黄曲霉菌广泛存在于污染的食品中，尤以霉变的花生、玉米及谷类含量最多。,Aspergillus flavus,三、物理因素,（一）电离辐射
9、 致癌机制：染色体或基因的突变；基因表达改变；激活潜伏的致癌病毒。 （二）紫外线 引起DNA断裂、交联和染色体畸变，抑制皮肤免疫功能，诱发皮肤癌、基底细胞癌和黑色素瘤。,第四节 肿瘤细胞的来源及治疗,1.肿瘤细胞的来源 来源于分化障碍的干细胞（也有人认为来源于去分化的体细胞）：与干细胞特征相似，能自我更新、增殖能力强。 来源于单克隆：肿瘤细胞表达的X染色体连锁的酶（如葡糖-6-磷酸脱氢酶）是相同的。 肿瘤中也具有干细胞。,Random inactive X chromosome in the normal tissue,2 . 肿瘤的治疗 外科治疗手术切除；骨髓移植 放射治疗60Co 化学治疗 抑制细胞增殖 抑制纺锤体秋水仙素、长春花碱、紫杉酚 抑制核酸合成氨甲喋呤 破坏核酸结构烷化剂（环磷酰胺） 抑制转录放线菌素D 诱导细胞分化维甲酸 诱导细胞凋亡砷制剂 其它措施：抑制血管生成、免疫治疗、基因治疗,Brain tumor treatment - gamma knife,关于考试,题型 不定项选择题 50分，25题。 简答题 30分，5题。 论述题 20分，2题。 复习资料 在线习题 各章在线习题 习题汇总：,ITS A PLEASANT TOUR. BYE! MY FRIENDS.,
