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1、,大肠癌NCCN指南解读,复旦大学肿瘤医院 肿瘤内科 李 进,2011年我们关注什么？,辅助治疗有没有新方案 如何制定个体化的化疗方案 如何提高患者生存质量 如何延长复发患者生存,辅助治疗的进展,无淋巴结转移的患者需要辅助化疗吗？,QUASAR: 总生存 (II期),死亡 化疗 224 不化疗 262,Gray et al. Proc ASCO 2004;22(14S):3501,p=0.04,生存率,年,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,死亡减少14.5%,错配修复基因缺失 （ Defective mismatch
2、 repair）,MMR缺失的概念： MSI高表达和MLH1, MSH2, MSH6 或 PMS2 的缺失 大约15% 散发性大肠癌属于MMR缺失 常表现在早期肠癌，预后较好,MLH1+,MSH2+,MLH1-,MSH2-,综合数据 (N=1027),dMMR 患者无疾病生存,HR: 2.80 (0.98-8.97) p=0.05,HR: 1.08 (0.44-2.68) p=0.86,II 期 (N=102),III 期 (N=63),无治疗 87% 化疗 72%,无治疗 62% 化疗 67%,5 年 DFS,5 年 DFS,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,
3、0,1,2,3,4,5,年,% 无疾病率,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,1,2,3,4,5,年,% 无疾病率,pMMR 患者的无疾病生存,HR: 0.84 (0.57-1.24) p=0.38,HR: 0.64 (0.48-0.84) p=0.001,II期 (N=428),III 期 (N=434),无治疗 72% 化疗 77%,无治疗 41% 化疗 58%,5 年 DFS,5 年 DFS,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,1,2,3,4,5,年,% 无疾病率,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90
4、,100,0,1,2,3,4,5,年,% 无疾病率,非高危的 II 期患者如果使用氟尿嘧啶类的药物应该检测MMR状态，如果属于缺失患者，不建议使用任何辅助化疗。,93,85,72,83,64,44,8,Percentage of Patients (%),p .001,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,Stage I,Stage,IIA,Stage,IIB,Stage,IIIA,Stage,IIIB,Stage,IIIC,Stage IV,OConnell et al., 2004.,5-年相关生存AJCC 6th Edition Stage,高危的II期病人指
5、至少含以下一项,T4 肠梗阻 肿瘤穿孔 低分化肿瘤 脉管侵犯 送检淋巴结10个,Hickish T et al. ESMO 2004; Abstract 284 P,遗憾的是我们到现在尚未找到直接的与预后有关的生物标记物。,MOSAIC：无疾病生存 (高危II期患者),无疾病生存 (月),FOLFOX4 n=286 LV5FU2 n=290,生存率可能性,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0.9,0.7,0.5,0.3,0.1,0,6,12,18,24,60,30,36,42,48,54,66,72,3-年 5-年 FOLFOX4 85.4% 82.1% LV5FU2 80.4% 7
6、4.9% HR 95% CI: 0.74 0.521.06,7.2%,Exploratory analysis,III期大肠癌患者5-Fu联合奥沙利铂效果是否更好？,OXA,MOSAIC: 辅助治疗方案,*Baxter LV5 infusors,LV5FU2,FOLFOX4,每 2 周一次, 治疗6 个月 (12 周期),2246例,4年无疾病生存 II 期与III 期病人,de Gramont et al. ASCO 2005;Abstract 3501,月,II 期,如何克服5-Fu的骨髓毒性？,III期结肠癌 术后8 周 N=1886,n=944,n=942,随 机 化,NO16968:
7、 试验设计,主要终点: DFS 次要终点: RFS, OS, 耐受性,Bolus 5-FU/LV (6 months) Mayo Clinic n=664orRoswell Park n=278,XELOX (6 months) 卡培他滨 1000 mg/m2 bid d114 奥沙利铂130 mg/m2 d1 q3w8 个周期,NO16968研究达到主要研究终点： XELOX具有更优的DFS,1.0,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,0,1,2,3,4,5,6,XELOX (n=944) 70.9%68.4%,Absolute difference at 3 years: 4.5%p=
8、0.0045,3-yearDFS,ITT population,5-FU/LV (n=942) 66.5%62.3%,4-yearDFS,HR=0.80 (95% CI: 0.690.93),Absolute difference at 4 years: 6.1%,Estimated probability,5-yearDFS,59.8%,66.1%,Absolute difference at 5 years: 6.3%,Haller etal. ESMO 2009 (abstr 5LBA),Years,分子靶向药物在辅助治疗中的地位？,单抗辅助化疗临床试验,III 期大肠癌 (N=4,80
9、0),mFOLFOX6,mFOLFOX6FOLFIRI,II/III 期大肠癌 (N=2,700),mFOLFOX6,mFOLFOX6 +贝伐单抗,N0147,NSABP C-08,FOLFIRI,+/- 西妥昔单抗,二个试验相继失败，目前无任何使用单克隆抗体进行辅助治疗的任何证据。,结肠癌辅助化疗策略,I 期-观察 II 期(低危，dMMR)-观察 II 期(低危，pMMR)-观察或氟尿嘧啶类 II 期(高危)-FOLFOX，XELOX III期-FOLFOX，XELOX 不主张联合单抗,MOSAIC研究的4年无疾病生存 III 期患者的数据,de Gramont et al. ASCO 2
10、005;Abstract 3501,Data cut-off: 16 January 2005,月,Le Voyer TE et al. J Clin Oncol 2003;21:29122919,术后月,如果 10个送检淋巴结，则诊断效力降低,II期病人送检淋巴结数目与生存的关系（ I NT-089的再分析）,复发转移患者的一线化疗,CPT-11 180 mg/m2 IV + LV5FU2,FOLFIRI,L-OHP 100 mg/m2 IV+ LV5FU2,R,FOLFIRI,PD,PD,PD,A组,B组,PD,Tournigand C, de Gramont, et al. J Clin
11、 Oncol. 2004,V 308 设计 GERCOR协作组随机对照研究,FOLFOX6,FOLFOX6,56%,0.99,0.26,4%,15%,FOLFIRI （n=69）,FOLFOX （n=81）,20.6,21.5,一线二线治疗的OS（月）,一线治疗的PFS（月）,54%,缓解率,FOLFOX （n=111）,FOLFIRI （n=109）,A组,B组,P值,NS,8.5,8.0,0.003,二线治疗的PFS（月）,2.5,4.2,序贯两个方案的治疗可获得20个月生存期,一线二线治疗的TTP（月）,14.2,11.8,0.64,Tournigand C, de Gramont, e
12、t al. J Clin Oncol. 2004,选择要点,如果患者有慢性腹泻,FOLFOX优先; 如果辅助治疗结束后一年内复发,FOLFIRI优先; 如果患者既往有肝炎病史,优先FOLFIRI; 体质差的患者,优先选择CapOX.,AVF2107 Crystal,Coin临床研究,仅适合新辅助,如何为患者创造再次手术的机会？,入组病人: 晚期或复发,R,FOLFIRI CPT-11 180 mg/m2 d1 LV 100 mg/m2 d1,2 5-FU 400 mg/m2 静注 d1,2 5-FU 600 mg/m2 22h d1,2,FOLFOXIRI CPT-11 165 mg/m2 O
13、xali 85 mg/m2 LV 200 mg/m2 5-FU 3200 mg/m2 48h,Falcone et al., ASCO 2007,结 果,* 独立评价; 67% 2 线 FOLFOX,Falcone et al., ASCO 2007,HORG-FOLFOXIRI 研究N=283,NS,Souglakos J et al. Br J Cancer 2006; 94:798-805,三药联合：FOLFOXIRI方案,1 J Clin Oncol 2002; 20:4006-4014 2 Ann Oncol 2004; 15: 1766-1772 3 Ann Surg Oncol
14、2006; 13: 58-65,手术化疗 vs 不手术,生 存 概 率,治 疗,手术切除（n=340） 局部化疗（n-123） 全身化疗（n=70） 无治疗（n=484）,诊断后年数,Stangl R et al. Lancet 1994;343:1405-10,在没有靶向药物的条件下，三药联合能为患者提供更多的手术机会 三药方案只适用于耐受强力且有可能获得二次转移灶切除的患者 三药方案再联合靶向治疗尚未被广泛接受,三药联合的策略,创造条件手术后需要化疗吗？,研究方案,随机分组,手术,FOLFOX4,FOLFOX4,手术,6 周期 (3 月),病例数=364 病人,6 周期 (3 月),结 果
15、,随机分组,5-Fu/LV,FOLFIRI,手术,主要研究目标 DFS,FOLFIRI用于肝手术后辅助治疗,Ychou et al, ASCO 2008,如何提高患者生活质量?,游击战术-OPTIMOX1,De Gramont et al., ASCO 2004,FOLFOX4 FOLFOX7 RR (%) 58.5 58.3 PFS 9.0 9.2 OS 20.0 21.6 G3/4 神经毒 18.7 13.3,OPTIMOX-1 / OPTIMOX-2,F. Maindrault-Goebel et al., ASCO 2006,OPTIMOX-1 OPTIMOX-2 P RR(%) 56 53 PFS（周）36.0 28.0 0.01,结论: LV5FU 维持治疗能够延长无疾病进展生存,2010年CSCO年会,OPTIMOX-1 / OPTIMOX-2,一线中如何选择单抗?,IFL贝伐单抗在转移性结直肠癌中的III期研究 （AVF2107g）,IFL 推注 5-FU 500 mg/m2亚叶酸钙 20 mg/m2依立替康 125 mg/m2用药 4/6 周,疾病进展后 不接受贝伐
