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1、新版GMP解读与分析,安全监管注册处 NO.1,摘要,基本情况 与98版条款对比 应对策略,新版GMP基本情况,历经5年修订 两次公开征求意见 2011年2月12日发布 2011年3月1日起施行 共有14 章、313 条,药品GMP的修订,药品GMP基本要求 五个附录：无菌药品、生物制品、血液制品、中药制剂、原料药 98版药品GMP的另外三个附录暂不修订 中药饮片、放射性药品、医用气体 修订重点：药品GMP基本要求、无菌药品附录 基本要求、无菌药品、生物制品和血液制品附录主要参考了欧盟与WHO的相关药品GMP要求，原料药附录主要参考了ICHQ7。,GMP基本要求,包括总则、质量管理、机构与人员
2、、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、生产管理、质量控制与质量保证、委托生产与委托检验、产品发运和召回、自检、附则等14章、54小节、313条，共计约3.2万字。,药品GMP基本要求,适用于所有药品的生产 详细描述了药品生产质量管理规范的基本要求 基本保留了98版GMP的大部分章节和主要内容 涵盖了WHO的GMP主要原则和欧盟GMP基本要求中的内容 修订强调人员和质量体系的建设 明确提出了质量风险管理的概念,主要修订内容,要求企业建立全面的质量保证系统和质量风险管理体系； 对委托生产和委托检验也提出了明确要求； 对无菌药品的要求大大提高,引入的新概念,质量受权人 变更控制 偏差
3、处理 纠正和预防措施（CAPA） 超标结果调查（OOS） 供应商审计和批准 产品质量回顾分析 持续稳定性考察计划 设计确认 质量风险管理,缺陷情况,以风险评估判定原则为基础，基本保持与国际通用的判定原则的一致性，具体变化如下： 采用国际（通用）分类方式对检查缺陷进行分类（严重、主要、一般）。 将弄虚作假能欺诈行为定为严重缺陷。 增加可根据实际风险大小，将几项一般缺陷或者主要缺陷经综合评定后，上升为主要缺陷或严重缺陷的规定 所评定的风险与产品的类别有关。,结论,属于下列情形之一的可判定检查结果为“符合”： 1、只有一般缺陷； 2、有主要缺陷，但整改情况和计划证明企业能够采取必要的措施对缺陷进行改
4、正。,结论,属于下列情形之一的可判定检查结果为“不符合”： 1、有严重缺陷； 2、有多项主要缺陷，表明企业未能对产品生产全过程进行有效控制； 3、重复出现前次检查发现的主要缺陷，表明企业没有整改，或没有适当的预防措施防止此类缺陷再次发生。,配套文件,关于贯彻实施药品生产质量管理规范（2010年修订）的通知 关于实施药品生产质量管理规范（2010年修订）有关事宜的公告 关于发布药品生产质量管理规范（2010年修订）无菌药品等5个附录的公告有关管理事宜的公告 GMP指南,实施意见,自2011年3月1日起，凡新建药品企业、新建（改、扩建）车间均应符合新版GMP的要求。 血液制品、疫苗、注射剂等无菌药
5、品的生产，应在2013年12月31日前达到新版GMP要求。 其他类别药品的生产均应在2015年12月31日前达到新版GMP要求。 未达到新版GMP要求的企业（车间），在上述规定期限后不得继续生产药品。,与98版GMP条款的比较,第一章 总则,与98版相比的主要变化 1、增加了药品质量体系的概念，强调药品质量应从研发、技术转移、药品制造以及到临床使用全过程的管理概念； 2、增加了药品质量体系及GMP的控制目标 3、增加了企业执行GMP的“诚信”要求作为规范执行的基础。,质量体系,示例：4项主要缺陷 无菌区A级未进行动态监测；工艺验证没有动态监测数据 灭菌曲线异常未进行偏差分析。 在相关的趋势分析
6、/质量回顾中，没有制定警戒限、行动限； 综合评价：质量体系存在严重问题 企业不具备产品趋势分析、质量评价、风险管理的能力； 灭菌偏差没有进行有效处理和评价； 无法评估产品质量风险。,诚信,案例： 1、原辅料伪造或篡改分析结果 2、培养基模拟灌装验证数据造假,第二章 质量管理,新增章节 作为GMP编写总的框架和纲领，阐述质量保证、GMP、质量控制的关系 提出质量风险管理的管理理念 分为原则、质量保证、质量控制、风险管理四部分,产品放行,缺陷： 1、对 对注射液因架子滑落导致损失药液的偏差，质管部未签署意见即放行。 2、仓储部无 片剂的放行单。,第三章 机构与人员,新版GMP突出了人员的作用，强调
7、关键人员，而且提高了对相应人员的要求，比如对企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人，其学历由现在的大专以上提高到本科以上，并要求有实践经验和管理经验。 生产负责人三年、一年 质量负责人五年、一年,质量受权人,新版GMP 明确规定了质量受权人的资质、主要职责，大大强化了产品放行的要求，增强了质量管理人员的法律地位，使质量管理人员独立履行职责有了法律保证。 质量受权人来自于欧盟的管理经验，是企业内部负责质量监督、产品放行的专业人员，独立行使职责，不受企业负责人和其他人员干预。 国家局自2009年开始推动实施质量受权人制度，我市先后在疫苗、注射剂、基本药物生产企业全面实施。新版药品G
8、MP将该制度予以明确，意味着所有药品生产企业均应实施质量受权人制度。,第四章 厂房与设施,增加厂房与设施的总的原则 防止污染、交叉污染、混淆和差错的发生 根据不同区域需求规定基本要求 生产厂房的共用厂房、设施、设备的评估 与非药用产品的生产厂房共用限制要求 关键的洁净设施的设计原则的变化 洁净等级的变化，采用ISO14644标准 没有具体的洁净区域温湿度的数值的要求 不同洁净等级直接的压差为10Pa 捕尘装置硬性规定的取消,洁净级别,新版GMP由原来的30万级、10万级、万级、局部百级修改为10万级、万级、局部百级（其中包括不同背景的局部百级），去掉30万级，并且局部百级和万级洁净区的悬浮粒子
9、检测方法也由原来的静态改为动态，所有洁净区的沉降菌检测方法也由原来的静态改为动态，进一步对硬件设施提出了更高的要求,98版洁净室(区)空气净度级别表,新版各级别空气悬浮粒子的标准,洁净区微生物监测的动态标准,硬件的改造,无菌制品附录（冻干粉针剂、小容量注射剂） 口服液体和固体制剂：参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置。 中药制剂：中药提取、浓缩、收膏工序采用密闭系统生产的，其操作环境可在非洁净区；采用敞口方式生产的，其操作环境应当与其制剂配制操作区的洁净度级别相适应。,小容量注射剂,采用湿热灭菌方法进行最终灭菌的，通常标准灭菌时间F0值应当大于8分钟，流通蒸汽处理不属于最终灭菌。 对热不
10、稳定的产品，可采用无菌生产操作或过滤除菌的替代方法。,硬件的改造,原料药（附录2） 第三条：非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当按照D级洁净区的要求设置 第四条：质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应当特别注意防止微生物污染，根据产品的预定用途、工艺要求采取相应的控制措施。,无菌药品附录,这是新版GMP作实质性修改最多的部分。 是需要相应改动硬件最多的部分。 1、环境控制与国际要求达到基本一致，对层流、关键操作控制区采用国际通用分区和控制标准； 2、将先进的隔离操作技术、吹灌封技术首次列入规范 3、对无菌保证水平、无菌检查等提出详细和具体的要求，在无菌验证
11、的要求上与国际上完全保持一致。,最终灭菌产品的生产操作示例,非最终灭菌产品的生产操作示例,隔离系统,37,在线监测系统,在线监测悬浮粒子、微生物,空气流动方向检测,生产区,第四十六条为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求： （四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备； （六）药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。,称量室
12、,第五十二条 制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行。 鉴于称量操作的特殊性，处于物料的暴露状态，故在设计时需考虑以下因素：污染与交叉污染、清场与清洁等,压 差,新版：洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。 98版：空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差应大于5帕，洁净室(区)与室外大气的静压差应大于10帕，并应有指示压差的装置。,温湿度,98版：1826、45%65% 10版：第四十二条 厂方应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或
13、间接的受到影响。,第五章 设备,强化了设备的清洗和存放要求 强化了计量校验的管理 校准的概念提出 失效、失准的计量仪表的控制 制药用水的设计、安装与运行控制和监测措施进行了具体要求 注射用水贮存方式的变化 水系统的日常监测与趋势分析,注射用水,新版：纯化水可采用循环，注射用水可采用70以上保温循环。 98版：注射用水的储存可采用80以上保温、65以上保温循环或4以下存放。 新版：应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。 应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。 98版：工艺用水应符合质
14、量标准，并定期检验，检验有记录。应根据验证结果，规定检验周期。,第六章 物料与产品,物料管理的范围扩大 由原辅料、包装材料扩展到中间产品、成品 物料管理基础管理的强化 物料代码、物料标示、物料的贮存条件与物料的贮存要求的一致、物料的贮存管理 增加特殊物料的管理的细化要求 印字包装材料的管理 物料与产品的返工、重新加工、回收处理的控制,印刷包装材料,第一百二十六条 印刷包装材料应当由专人保管，并按照操作规程和需求量发放。 第一百二十四条 印刷包装材料应当设置专门区域妥善存放，未经批准人员不得进入。切割式标签或其他散装印刷包装材料应当分别置于密闭容器内储运，以防混淆。,原辅料,第一百一十条 应当制
15、定相应的操作规程，采取核对或检验等适当措施，确认每一包装内的原辅料正确无误。 第一百一十一条 一次接收数个批次的物料，应当按批取样。 1、同一批号多次接收的物料，也应按批取样、检验和放行。 2、可采取的方式如通过对供应商的系统控制（供应商评价/供应商审计与审计/质量协议等)、近红外鉴别检测、红外检测（称量时）等方式。 3、建议生产注射剂每一包装均应进行物理或化学检测。,返工、重新加工、回收,返工：将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品、成品的一部分或全部返回到之前的工序，采用相同的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。 重新加工：将某一生产工序生产的不符合质量标准的一
16、批中间产品或待包装产品的一部分或全部，采用不同的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。 回收：在某一特定的生产阶段，将以前生产的一批或数批符合相应质量要求的产品的一部分或全部，加入到另一批次中的操作。,返工、重新加工、回收、退回,产品回收需经预先批准，并对相关的质量风险进行充分评估，根据评估结论决定是否回收。回收应当按照预定的操作规程进行，并有相应记录。回收处理后的产品应当按照回收处理中最早批次产品的生产日期确定有效期。 制剂产品不得进行重新加工。不合格的制剂中间产品、待包装产品和成品一般不得进行返工。只有不影响产品质量、符合相应质量标准，且根据预定、经批准的操作规程以及对相关风险充分评估后，才允许返工处理。返工应当有相应记录。,返工、重新加工、回收、退回,对返工或重新加工或回收合并后生产的成品，质量管理部门应当考虑需要进行额外相关项目的检验和稳定性考察。,案例分析,二次冻干： 缺陷：对无菌或可见异物不合格的成品进行再加工 中心意见：对于进入冻干工艺后的成品，不得重新溶解、灌装及冻干。 二次灭菌： 评价：经灭菌的不合格品，不得返回配制工序重新生产。如确
