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1、第15讲 抗恶性肿瘤药 Antineoplastic Drugs 一、概述（了解） 二、肿瘤细胞生物学与药物作用的关系（了解） 三、药物分类、抗药性、常见不良反应（熟悉） 四、常用抗肿瘤药（掌握） 五、抗肿瘤新药（了解） 六、抗肿瘤药应用的基本原则（掌握） 七、小结,肿瘤的发生及影响因素： 癌是恶性肿瘤:是细胞增殖和分化的控制失调的疾病 癌症的发生与很多因素有关：如性别、年龄、种族、遗传因素以及环境致癌因素，甚至生活习惯都可能成为致癌因素（口腔癌在东南亚发病率高与嚼槟榔子的习惯有关）。,癌症对人类健康的危害及对策： 据世界卫生统计，世界每年原发性癌症患者达590万人之多，而每年死于癌症者约有4
2、30万人。癌在人类三大死因中居第二位（心脏病、癌、突发事故）。 控制癌症仍是医学界的一大难题,癌症的治疗： 手术治疗（Surgerytherapy） 介入治疗(Interventional treatment) 放疗（Radiotherapy） 化疗（Chemotherapy） 中医治疗（herbtherapy) 免疫治疗（Immunotherapy） 基因治疗（Gene therapy） 血管生成抑制剂（Angiogenesis inhibitors) 生物反应调节剂（干扰素，促细胞生长因子）,新方向 生物治疗,化疗适应证 造血系统恶性肿瘤：白血病、多发性骨髓瘤、 恶性淋巴瘤 某些化疗效果好
3、的实体瘤：皮肤癌、绒癌、恶性葡萄胎、 睾丸癌、小细胞肺癌 实体瘤术后或放疗后的巩固治疗，或有复发和播散者 实体瘤已有广泛转移，不适于手术或放疗者,化疗的两大障碍 毒性反应 耐药性,S期,G1期,G2期,M期,G0期C,无增殖力C,凋亡,增殖细胞群 (肿瘤增大,药物敏感),非增殖细胞群 (药物不敏感,肿瘤复发根源),细胞周期与肿瘤发生、转移、药物作用位点,P53,周期素/cdks,(+),(-),肿瘤的生长,低分化,侵袭,转移,原癌基因/端粒酶 高表达， 抑癌基因失活,增殖凋亡,分化抑制,有丝 分裂,DNA 合成,检查点1,检查点2,肿瘤组织中的细胞群： 生长比率（Growth Factor，G
4、F） 增长迅速的肿瘤（如急性白血病）GF值较大，近于1，对药物最敏感，疗效也好； 增长慢的肿瘤（如多数实体瘤）GF值较小0.50.01，对药物敏感性低，化疗效果差。 而同一肿瘤早期GF值较大，疗效也较好。,S期,G1期,G2期,M期,周 期 非 特 异 性 药,烷化剂 抗生素等,周期特异性药,抗代谢药,长春新碱、紫杉醇、鬼臼乙叉苷等,G0期C,一、按细胞周期分：,氮芥、 环磷酰胺 白消安 顺铂 博莱霉素、丝裂霉素,羟基脲、 喜树碱 阿糖胞苷 甲氨喋呤 巯基嘌呤 5-FU,药物 分类,特点：快强；剂量依赖性,特点：慢弱；时间依赖性,二、按生化机制分：,干扰核酸生物合成 干扰蛋白质合成与功能 嵌入
5、DNA干扰转录过程 影响DNA结构与功能 影响激素平衡,药物 分类,药物 分类,固有性耐药：某些肿瘤细胞可能天然对药物耐药。 获得性耐药：肿瘤细胞经过化疗药物的细胞毒性作用，尤其是长期小剂量给药后获得的耐药性（特异性酶的去除，外排泵蛋白的过度表达，P53缺失等） 多药耐药性：恶性肿瘤细胞在接触一种抗癌药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其他抗癌药的耐药性。 尽量采用联合、最大剂量、最短疗程用药。,耐药性（resistance）,1、骨髓抑制：是最常见的严重的不良反应， 其中无明显抑制作用的有长春新碱、博 莱霉素。2、胃肠道反应：恶心、厌食等3、皮肤粘膜损伤、脱发4、伤口不愈合，儿童生长抑
6、制，不育5、肝肾损伤、心脏毒性、致畸、致癌。,常见不良反应,一、 烷化剂 特点：化学性质高度活泼，具有一或两个烷基。 作用机制：与DNA或蛋白质分子中亲核基团（氨基、 羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应交叉联结或脱嘌 呤DNA链断裂或复制时碱基配对错码(ATGC) DNA结构和功能损害/细胞死亡(周期非特异性药）， 骨髓，肠上皮敏感。,常用药,（1）氮芥类,环磷酰胺(cyclophosphamide, CTX)： P450 醛磷酰胺磷酰胺氮芥；广谱、安全（CI 大）、有免疫抑制作用；主要用于恶性淋巴瘤、多发骨髓瘤、急淋、蕈样真菌病；亦用于肺癌、乳腺癌、绒癌、卵巢癌、神经母细胞瘤、前列腺癌；不良反应
7、轻，骨髓抑制，脱发，三致作用，化学性膀胱炎（多饮水/补液+巯乙磺酸钠可缓解）。,氮芥(chlormethine, HN2)： 恶性淋巴瘤,癌性胸膜/心包/腹腔积液；对卵巢 癌,绒癌,精原C癌,鼻咽癌有一定效果.有消化道反应,骨髓抑制,接触药物易坏死,不能PO/IH/IM, 只能IV/腔内注射,高效、速效。,（2）乙撑亚胺类 塞替哌 (Thiotepa, TSPA)： 较广谱；乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝 癌；局部刺激性小，可注射和腔内给药。,（3）甲烷磺酸酯类 白消安 (busulfan;马利兰myleran)： 抑制粒血小板红C,用于慢粒、原发性血小板增 多症、真性红细胞增多症；久用可致骨髓抑
8、制、肺 纤维化（马利兰肺）、闭经、睾丸萎缩。,（5）铂类：顺铂 (cisplatin, DDP)卡铂 (carboplatin) Pt2+与碱基（G、A、C）交叉联结；抑制DNA合成。作用 强、持久，为周期非特异性药，主要治疗睾丸肿瘤、卵 巢癌；对膀胱癌、宫颈癌、非小C肺癌、头颈部癌、骨髓 癌、胃癌有一定疗效；顺铂有明显肾毒性和耳毒性，卡 铂骨髓抑制强，耳肾毒性轻。,（4）亚硝脲类 卡莫司汀 (carmustine卡氮介)、 洛莫司汀 (lomustine)、司莫司汀(semustine)： 脂溶性高，易透过BBB；用于脑瘤、恶性肿瘤脑转移、 何杰金病、黑色素瘤、胃肠道肿瘤。累积性骨髓抑制、
9、肺纤维化、肝肾损害、视神经炎、胃肠反应、色素沉 着，司莫司汀毒性较低。,常用药,二、影响核酸生物合成的药物（抗代谢药） 药物化学结构与叶酸、嘌呤、嘧啶相似，嵌入 DNA，合成无效核酸，为周期特异性药物，主要 用在S期。,甲氨蝶呤,5-fu,巯嘌呤,羟基脲,阿糖胞苷,（3）嘌呤核苷酸合成抑制剂 巯嘌呤（mercaptopurine) 主要用于急淋，对绒癌、恶葡胎有一定疗效， 可用于肾病S、红斑狼疮S、器官移植（免疫抑制），主 要毒性为骨髓抑制，可有脱发、致畸。,（2）胸苷酸合成酶抑制剂 5-氟尿嘧啶（fluorouracil,5-FU）： 主要用于乳腺癌及胃肠肿瘤手术后治疗,也用于消化道癌、 乳
10、腺癌、头颈部、肝、泌尿系、胰腺的恶性肿瘤非手术的 姑息治疗。不良反应主要为骨髓及胃肠毒性。,（1）二氢叶酸还原酶抑制剂 甲氨蝶呤（methotrexate，MTX） 用于儿童急性白血病、绒癌。恶性葡萄胎、卵巢癌、乳 腺癌、膀胱癌、睾丸癌敏感；同种骨髓移植、器官移植、 牛皮癣、类风湿关节炎等。不良反应主要为骨髓抑制、 胃肠上皮毒性，其它有脱发、间质肺炎、肾毒性、致畸。,（4）腺苷脱氨酶抑制剂 喷司他丁(pentostatin): 毛细胞（小B细胞）白血病特效药，还用于T-细胞淋巴 瘤、慢淋、慢性髓细胞性白血病、非何杰金病、朗罕细 胞瘤。骨髓抑制、中枢毒性常见，其它有胃肠反应、肝 肾毒性。,（5）
11、核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲（hydroxyurea）： 用于慢粒白、真性红细胞增多症、原发性血小板增多、头 颈癌、卵巢癌。致骨髓抑制、胃肠反应、其它有皮肤肾肺 中枢毒性。,（6）DNA多聚酶抑制剂 阿糖胞苷（cytaraabine）： 急非淋（急粒、单核细胞白血病）首选，联合应用于非 何杰金淋巴肉瘤，急淋复发。主要致骨髓抑制，尚有胃 肠反应、口腔溃疡、静脉炎及肝毒性。,（1）长春碱 (vinblatine)和长春新碱 (vincristine)： 微管蛋白活性抑制药 影响微管装配和纺锤丝形成有丝分裂停止 (M期) 长春碱：+顺铂+博来霉素播散性非精原细胞睾丸癌 首选，还用于急性白血病、恶性淋巴
12、瘤、绒癌、神经 母细胞瘤等。骨髓抑制、外周神经炎。 长春新碱：急淋、何杰金病。神经毒性严重。 长春瑞滨：非小细胞肺癌,常用药,三、天然产物及衍生物,（2）紫杉醇 (paclitaxel)： 卵巢癌、乳腺癌的一线药，其它可用于肺癌、食道癌、 膀胱癌、关颈癌、黑色素瘤、结肠癌；骨髓抑制、神经 毒性、心脏毒性。,（4）喜树碱 (camptothecine)和羟喜树碱 拓朴异构酶（I或II）抑制药，主要用于胃肠癌、绒癌、 肝癌、头颈部癌、急慢粒、膀胱癌、卵巢癌、肺癌。致 泌尿道反应。,（3）三尖杉酯碱 (harringtonine)和高- (homo-)： 抑制蛋白质合成起始阶段，使核蛋白体分解，释出
13、 新生肽链，抑制有丝分裂；急粒、急单（急非淋）、也 用于恶性淋巴瘤、真性红细胞增多、肺癌、绒癌、恶葡 胎。骨髓抑制明显，少数有心肌损害。,（5） 鬼臼毒乙叉苷(etoposide，依托泊苷) 鬼臼毒噻吩苷(teniposide，替尼泊苷)： 抑制拓朴异构酶II；对S和G期敏感；用于睾丸癌、 何杰金病、大细胞淋巴瘤、膀胱癌、肝癌、急非淋。 致骨髓抑制、胃肠反应、脱发，偶有中毒性肝炎。,（6）放线菌素D (dactinomycin)： 嵌入DNA，干扰转录，属周期非特异性药，为已知最强的 抗癌药之一，对何杰金病、绒癌、肾母细胞瘤疗效好； 对睾丸癌、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、神经母细胞瘤缓解。 可致骨髓抑
14、制、胃肠反应、接触部位炎症。,（7）丝裂霉素 (mitomycin)：含有乙撑亚胺和氨甲酰酯基， 具有烷化作用，广谱；主要用于实体瘤（消化系统癌症、 肺癌、子宫颈癌、乳腺癌），致持久的骨髓抑制、胃肠反 应、皮炎、溶血性尿毒症，因毒性大，已被取代。,（8）博来霉素 (bleomycin)：含多种糖肽的复合抗生素； 在A-T配对处与DNA结合DNA链断裂复制受阻； 对鳞状上皮癌、恶性淋巴瘤、睾丸癌有好疗效； 肺毒性重、皮肤粘膜毒性明显、骨髓抑制轻。,（9） 柔红霉素 (daunorubicin) 用于急淋，心脏毒性特有，骨髓抑制、胃肠反应。 （10）多柔比星(doxorubicin阿霉素): 作用
15、强于柔红霉素，用于急慢性白血病、恶性淋巴瘤、 实体瘤，骨髓抑制和心脏毒性。 （11）普卡霉素 (plicamycin)：降低血钙；睾丸胚胎瘤，骨髓 抑制和肾功能损害明显。,补充或拮抗调节平衡 糖皮质激素：急淋、恶性淋巴瘤、慢淋 雌激素：前列腺癌、绝经后7年以上的晚期乳癌有转移者。 雄激素：晚期乳癌、绝经期前后5年内的病人及有骨转移的较好 孕激素：子宫内膜癌、乳癌、绝经期后不久/雌H无效的晚期 乳癌而有组织转移者/肾癌。 他莫昔芬 (tamoxifen)：晚期播散性乳腺癌，是停经后晚期 乳癌的首选药；对晚期卵巢癌、宫体癌有效。,常用药,四、调节体内激素平衡的药物, 门冬酰胺酶 (asparagi
16、nase)：影响氨基酸供应，只用于急 淋（合用）， 有过敏反应、精神症状。 维甲酸（tretinoin):+柔红霉素急性早幼粒白血病，可致 皮肤干燥、肝毒性、骨痛、视黄酸综合征。 三氧化二砷：慢性髓性白血病，致高血糖、肝毒性、心脏毒性。 沙利度胺(thalidomide)雷利度胺lenalidomide：多发性骨髓 瘤，致外周感觉神经病变（麻、肌肉痛性痉挛、锥体 外系症状等） 生物反应调节剂:干扰素,IL,TNF,GM-CSF,常用药,五、其它类:,免疫治疗： （如干扰素、IL,TNF,GM-CSF、Gleevec） 基因治疗：（微小转移灶/复发） 新生血管生成抑制药：,肿瘤生物治疗药,蛋白酪氨酸激酶抑制剂： 伊马替尼(imatinib) ：用于慢性髓细胞性白血病、胃肠基 质瘤，急非淋，小细胞肺癌
