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1、中南大学湘雅医院神经内科 刘运海,单基因遗传性缺血性脑卒中,Contact Us Central Soutu University,遗传特质,缺血性脑卒中病因复杂，除年龄、性别、高血压、糖尿病和吸烟等危险因素外，还具有明显的遗传倾向性。 缺血性卒中的遗传学研究分为2类- 单基因遗传和多基因遗传。 目前将患者年龄50岁，无高血压、高血脂和糖尿病等常见危险因素，且已明确基因突变并遵循孟德尔遗传定律的缺血性卒中定义为单基因遗传性缺血性卒中。 -J Cereb Blood Flow Mdtab，200727：1649-1662,单基因遗传性缺血性脑卒中,伴皮质下梗死和脑白质病的常染色体显性遗传性脑动脉
2、病（CADASIL）,伴皮质下梗死和脑白质病的常染色体隐性遗传性脑动脉病（CARASIL）,伴有视网膜病-肾病-卒中的遗传性内皮细胞病（HERNS）,弹性纤维假黄瘤（PXE）,弥漫性躯体性血管角化瘤病（Fabry病）,伴皮质下梗死和脑白质病的常染色体显性遗传性脑动脉病，CADASIL,基因分子学 一种非动脉硬化性、非淀粉样变性的常染色体显性遗传性卒中。 基因定位于19p13.1-13.2，为Notch3基因突变。 大多数(约95)是错义突变，7080的Notch3基因突变发生在外显子3和4，以外显子4突变最多见1。80突变为碱基CT，使得氨基酸序列中的精氨酸被半胱氨酸替代2。 -1Lancet
3、, 1997, 350:1511-1515 -2Neurology, 2002, 59:1134-1138.,病理学改变 我们收集12例来自4个不同CADASIL家族的患者行皮肤活检，发现： 退行性变的血管平滑肌细胞和嗜 锇颗 粒( GOM) 是特征性病理改 变 .,伴皮质下梗死和脑白质病的常染色体显性遗传性脑动脉病，CADASIL,-1卒中与神经疾病 2009,16（4）：243-247,临床表现 发病年龄在30-70岁。 主要表现为反复缺血性发作（卒中或短暂性脑缺血发作）、认知功能障碍、先兆性偏头痛和精神障碍1,2。 2/3患者在65岁之前缓慢发展为痴呆。 先兆性偏头痛出现在40岁之前，并
4、可为首发症状 精神障碍表现为情绪异常，可能出现躁狂/抑郁、幻觉和妄想等 一般患者从发病到死亡为343年，平均23年3 1Lancet Neurol, 2009, 8:643-653 2Folia Neuropathol, 2009, 47:1-10 3Arq Neuropsiquiatr, 2010, 68:287-299,伴皮质下梗死和脑白质病的常染色体显性遗传性脑动脉病，CADASIL,影像表现 几乎所有患者在35岁以后均表现为MRI异常1。 基本变化是皮质下腔隙性损害:在灰、白质结合部，数目不等的圆形异常信号影，1-2mm大小，边缘相切，呈不规则线样排列。 特征性改变：颞极白质T2像异常
5、长T2信号(OSullivans sign),并且点片状异常信号在颞部趋于融合2； 脑白质高信号向皮层下弓状纤维部扩展3。 1Arq Neuropsiquiatr, 2010,68:287-299; 2Ann Rhrum Dis, 2001,60:859-868; 3J Rheumatol, 2003, 30:1366-1375,伴皮质下梗死和脑白质病的常染色体显性遗传性脑动脉病，CADASIL,伴皮质下梗死和脑白质病的常染色体显性遗传性脑动脉病，CADASIL,影像表现 几乎所有患者在35岁以后均表现为MRI异常1。 基本变化是皮质下腔隙性损害:在灰、白质结合部，数目不等的圆形异常信号影，1
6、-2mm大小，边缘相切，呈不规则线样排列。 特征性改变：颞极白质T2像异常长T2信号(OSullivans sign),并且点片状异常信号在颞部趋于融合2； 脑白质高信号向皮层下弓状纤维部扩展3。 1Arq Neuropsiquiatr, 2010,68:287-299; 2Ann Rhrum Dis, 2001,60:859-868; 3J Rheumatol, 2003, 30:1366-1375,基因分子学 由编码丝氨酸蛋白酶HTRA1基因突变所致，该基因产物可抑制转化因子-家族的信号转导。 CARASIL相关的HTRA1基因突变有8种，错义/无义为7种，调控区域1种。 CARASIL的
7、突变位点主要集中在编码蛋白酶结构域的HTRA1基因外显子3至外显子6区域。 -Chin J Stroke, 2013,8（6）:486-90,1999年首次报道： 青年起病伴秃发和腰背痛而无高血压的 家族性动脉硬化性脑白质病,伴皮质下梗死和脑白质病的常染色体隐性遗传性脑动脉病，CARASIL,病理学改变 脑内明显的小动脉硬化：小动脉管腔变窄，内膜纤维性增生、中膜玻璃样变性、内弹性膜增厚和断裂，平滑肌细胞明显的丧失。 无GOM沉积。 1 -1中国卒中杂志 2009，4（5）:400-407,伴皮质下梗死和脑白质病的常染色体隐性遗传性脑动脉病，CARASIL,临床表现 CARASIL发病年龄较CA
8、DASIL早，为2044岁，平均临床病程7.6年 呈隐性遗传，男性多见，男女比例为5.31。 半数患者有卒中发作。 无卒中症状的患者表现为进行性脑功能损害，如智能障碍、假性球麻痹和锥体束征，并可出现精神症状，如欣快和情感依赖。 头痛症状相对较少； CARASIL的其他临床特征包括秃头、膝关节退行性病变及各种各样的骨性结构异常，如驼背、肘关节畸形和椎管内的韧带骨化。,伴皮质下梗死和脑白质病的常染色体隐性遗传性脑动脉病，CARASIL,影像学表现 MRI可见T2相脑白质弥漫性长T2信号，基底节、丘脑或脑干腔隙性脑梗死。 与CADASIL影像学不同之处在于脑白质疏松较均匀，融合成块者少。,伴皮质下梗
9、死和脑白质病的常染色体隐性遗传性脑动脉病，CARASIL,一组累及全身毛细血管和小动脉血管的 显性遗传性血管病 伴有视网膜病-肾病-卒中的遗传性内皮细胞病（HERNS） 遗传性血管性视网膜病（HVR） 大脑视网膜血管病（CRV） 致病基因均为TREX1基因，定位于3p21.1-p21.3常染色体显性遗传病,伴有视网膜病-肾病-卒中的遗传性内皮细胞病（HERNS）,临床表现 主要表现为45岁以后出现视野缺损，反复卒中发作，肾功能不全和蛋白尿，常伴有不同程度的精神症状。 早期表现为视觉损害和肾功能障碍。 神经系统症状一般出现在30-50岁，呈偏头痛样头痛、并逐渐出现局灶性神经功能损害（如偏瘫、构音
10、障碍、失用等）。,影像学表现 特征性额顶叶“假瘤征象”，皮质下白质长T1长T2信号（图A）。,图B： 有明显强化和病灶周围水肿。,伴有视网膜病-肾病-卒中的遗传性内皮细胞病（HERNS）,病理改变 特征性改变为脑内及其他器官（如肾、胃、大网膜、小肠和皮肤） 血管基底膜增厚，多层化改变。,伴有视网膜病-肾病-卒中的遗传性内皮细胞病（HERNS）,遗传性血管性视网膜病（HVR）,早期表现为集中在黄斑周围的视网膜微血管病变：微动脉瘤和毛细血管扩张。 晚期视网膜动脉分支闭塞。 80%患者存在雷诺现象，70%患者具有偏头痛，55%患者雷诺现象和偏头痛二者同时存在。 一般认为HVR并不影响患者预期寿命。
11、-J Am J Hum Gene, 2001, 69:447-453,大脑视网膜血管病（CRV）,临床表现为视网膜毛细血管变性和脑血管病变。 神经系统表现为偏头痛、卒中和痴呆。 脑MRI显示“假瘤征象”，并且脑内假瘤发生在50岁之前，为其主要致死原因。,弥漫性躯体性血管角化瘤病（Fabry病）,X染色体连锁遗传性疾病 位于Xq22位点半乳糖苷酶（GLA）基因突变导致溶酶体-半乳糖苷酶A功能缺陷，以致鞘糖脂GB3在血管内皮蓄积导致皮肤、眼、肾、心脏和神经系统等全身性异常的遗传性疾病。,儿童晚期或青少年早期起病，多数为男性。 特异性皮肤损害（位于脐周、阴囊、腹股沟和臀部，双侧对称，呈小点状红黑色的
12、毛细血管扩张团，伴随表皮细胞增殖）,弥漫性躯体性血管角化瘤病（Fabry病）,儿童晚期或青少年早期起病，多数为男性。 特异性皮肤损害（位于脐周、阴囊、腹股沟和臀部，双侧对称，呈小点状红黑色的毛细血管扩张团，伴随表皮细胞增殖） 中枢神经系统损害（卒中，感觉神经性耳聋，血管性痴呆），,丘脑枕征,弥漫性躯体性血管角化瘤病（Fabry病）,儿童晚期或青少年早期起病，多数为男性。 特异性皮肤损害（位于脐周、阴囊、腹股沟和臀部，双侧对称，呈小点状红黑色的毛细血管扩张团，伴随表皮细胞增殖） 中枢神经系统损害（卒中，感觉神经性耳聋，血管性痴呆）， 眼部症状（角膜浑浊、白内障和晶体后移），,轮辐状浑浊,弥漫性躯
13、体性血管角化瘤病（Fabry病）,儿童晚期或青少年早期起病，多数为男性。 特异性皮肤损害（位于脐周、阴囊、腹股沟和臀部，双侧对称，呈小点状红黑色的毛细血管扩张团，伴随表皮细胞增殖） 中枢神经系统损害（卒中，感觉神经性耳聋，血管性痴呆）， 眼部症状（角膜浑浊、白内障和晶体后移）， 心血管病变（肥厚性心肌病、主动脉扩张、房室传导异常等），,左心室肥厚,主动脉扩张,弥漫性躯体性血管角化瘤病（Fabry病）,儿童晚期或青少年早期起病，多数为男性。 特异性皮肤损害（位于脐周、阴囊、腹股沟和臀部，双侧对称，呈小点状红黑色的毛细血管扩张团，伴随表皮细胞增殖） 中枢神经系统损害（卒中，感觉神经性耳聋，血管性痴
14、呆）， 眼部症状（角膜浑浊、白内障和晶体后移）， 心血管病变（肥厚性心肌病、主动脉扩张、房室传导异常等）， 多发性周围神经病（烧灼样疼痛，疲乏无力）， 其他：肾脏衰竭，胃肠道症状，并可出现浮肿，嘴唇增厚和唇皱折增多等面部畸形。,弥漫性躯体性血管角化瘤病（Fabry病）,病理学改变,足细胞空泡变性,PASM染色 Masson三色法 PSA染色,足细胞胞质中大量致密的 嗜饿性髓鞘样包涵体； 包涵体呈圆形，明暗相间呈板层状,弥漫性躯体性血管角化瘤病（Fabry病）,J Clin Exp Pathol，2013,29（5）：560-562,弹性纤维假黄瘤（PXE）,常染色体显性或隐性遗传性结缔组织疾病
15、 基因定位于16p13.1，ABCC6基因（编码跨膜载体MRP6蛋白）突变所致。 对于编码弹性纤维基因（染色体7）和纤维蛋白原1和2基因（染色体15和5）及编码微纤维家族基因与PXE关系的研究尚有争论。,弹性纤维假黄瘤（PXE）,临床表现 家族内和家族间临床表现存在很大的差异，通常20岁后发病。 出现腔隙性梗死。 皮肤的褶皱处（如颈、腹、股沟区、腋窝）出现许多黄色丘疹，融合而成“鸡皮样”外观；长期疾病使皮肤出现过多褶皱而下垂,临床表现 家族内和家族间临床表现存在很大的差异，通常20岁后发病。 出现腔隙性梗死。 皮肤的褶皱处（如颈、腹、股沟区、腋窝）出现许多黄色丘疹，融合而成“鸡皮样”外观；长期
16、疾病使皮肤出现过多褶皱而下垂 口腔黏膜呈“鹅卵石样”改变。,弹性纤维假黄瘤（PXE）,弹性纤维假黄瘤（PXE）,临床表现 家族内和家族间临床表现存在很大的差异，通常20岁后发病。 出现腔隙性梗死。 皮肤的褶皱处（如颈、腹、股沟区、腋窝）出现许多黄色丘疹，融合而成“鸡皮样”外观；长期疾病使皮肤出现过多褶皱而下垂 口腔黏膜呈“鹅卵石样”改变。 眼底特征性改变为视乳头周围的放射状血管纹，晚期可出现眼底出血和视力下降。,病理改变（电镜下） 图A：粗大结晶 图B：“胶原蛋白花”样钙盐沉积,弹性纤维假黄瘤（PXE）,其他单基因遗传性缺血性脑卒中,镰状细胞病（SCD） 常染色体隐性，HBS（11p15.5） 线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征（MELAS） 常染色体显性，MRRL1（线粒体） 高半胱氨酸尿 常染色体隐性，CBS（21q22.3） Ehler-Danlo
