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1、脑钠素、心功能与心力衰竭 Brain Natriuretic Peptide、Heart Function and Heart Failure,gutan,利钠尿肽系统(NPS) 包括：,心钠素（ANForANP） N-心钠素（ ANP） 脑钠素（BNP） 异心钠素（Iso-ANP） C型利钠尿肽（CBNP） 尿钠素（UD） 氨基末端BNP（NBNP） 醛固酮分泌抑制因子 （ASIF） 其中ANP、BNP、CNP是该家族的主要成员。在结构和功能方面有许多类似,脑钠素（BNP）,BNP主要由心室合成。（ANP主要由心房合成和分泌,且分布广泛） BNP是随心室容量扩增及压力超负荷反应而分泌的一种利
2、钠肽。是一种天然利尿剂，有助于心功能恢复。 与其他利钠尿肽相比，BNP在机体调节中有独特的功能和作用，尤其和充血性心力衰竭关系密切,BNP的生理: 结构,(1981年bold等率先分离出ANP) BNP首先由Sudoh等于1988年从猪脑中分离纯化出来，后来证实心脏的分泌量远多于脑 BNP的mRNA由9001000个核苷酸组成，表达产物有种属特异性，如人和猪、狗的BNP由32个氨基酸组成，而大鼠的BNP由45个氨基酸组成,NPS都以一个大分子的前体原(proproNP)形式合成。前体原进入内质网被切除形成NPS前体(proNP),这是其分泌前的储存形式 人的BNP前体原脱去N端成为含108个氨
3、基酸的BNP前体（proBNP），在其分泌或进入血液后分解为有活性的BNP（含32个氨基酸的C端片段） BNP分子含有一个由二硫键联结而成的环状结构，影响受体的结合和生物活性,BNP的生理 : 分布,BNP广泛分布于脑、脊髓、心肺等组织，其中心脏含量最高。脑内以延髓含量最高 心脏BNP主要存于左、右心房，以右心房的含量最高，约为左心房的3倍 心脏释放的BNP 60%来自心室，但心室内BNP的含量仅为心房的1%2%，这是由于心室的BNP大量分泌仅少量贮存所致 房间隔、房室瓣、主动脉、肺动脉与肺静脉壁内亦含少量BNP,BNP的生理 :受体,已发现3种利钠肽受体：NPR-A，NPR-B，NPR-C，
4、均为跨膜受体。R-A，R-B结构相似，通过激活鸟苷酸环化酶，产生cGMP 介导生物学作用;而R-C型受体作为清除受体，不激活鸟苷酸环化酶 BNP可和A型受体结合发挥作用，但A型受体对ANP的亲和力更强；B型受体主要与CNP结合；C型受体对三种利钠素均具有结合力 三型受体广泛分布于肾脏、心脏、血管内皮、肾上腺及中枢神经系统。大血管中主要为A型受体，B型受体主要存在于脑组织，C型受体则主要在肾脏及血管,BNP的生理 :代谢,BNP通过两条途径清除：一，通过NPR-C受体介导将BNP内吞入胞内，由溶酶体酶降解；二，由中性肽内切酶对BNP降解，此酶在肺脏及肾脏中浓度较高 ANP较BNP对中性肽链内切酶
5、的亲和力要大得多，但第二种途径仍为BNP代谢的主要途径，再由于C受体对ANP的亲和力亦高于BNP，造成BNP的生物半衰期（20分钟）长于ANP（约3分钟）,BNP的测定,血浆BNP浓度的测量方法有多种，主要分为: 竞争性免疫分析，如放射免疫法，免疫酶法及荧光免疫分析法 非竞争性免疫分析法，如两位点免疫放射测量法，酶联免疫吸附试验法等 后者比前者有5-20倍的精确度和敏感度，且不需要分离和纯化。另外需要的血量也可减少为0.05-0.3ml,BNP的测定,实验证实BNP的分泌为脉冲式，其分泌量不仅在某些疾病中（如心衰，缺血性心脏病，肾病等）有差异，而且不同年龄也有所不同，这在结果分析时应加以考虑
6、就心力衰竭时几种利钠尿肽的变化幅度来说，BNP远比ANP有意义。最为关键的是BNP比ANP稳定,BNP在心力衰竭中的作用,大量研究证实，心功不全发展过程中，始终有神经内分泌的激活，而且此种激活早于心力衰竭临床症状的出现 BNP的发现及其在心衰诊断、治疗及评估预后方面的研究，充分揭示BNP有强大的利钠，利尿，扩血管，降低血压，和抑制RAS系统的作用 此外， BNP尚可抑制交感神经的传出冲动，参与压力感受器反射的调节,BNP在心力衰竭诊断中的作用,早在1991年Mukoyama等就曾报道CHF患者血浆BNP浓度较正常升高，且与心衰严重程度呈正比 比较正常组和CHF组之间的心脏及血浆BNP水平，发现
7、正常人心室BNP含量为心房的7.2，CHF患者则分别上升为22、52,正常人心室BNP浓度为 0.90.07fmol/ml，而不同程度CHF者(NYHA分级)的BNP浓度: NYHA 级约 14.31.8fmol/ml NYHA 级约 68.937.9fmol/ml NYHA 级约 155.439.1fmol/ml NYHA 级约 267.379.9fmol/ml 认为CHF患者心室合成和分泌BNP增加是血浆BNP升高的原因，且随心衰严重程度增加,正常人心室BNP/ANP值约 0.160.02 在NYHA 和级患者中血浆BNP/ANP值分别为 1.44、 1.72 BNP较正常增加200-30
8、0倍，而ANP只有20-30倍 从而为BNP在心衰诊断上的应用提供了依据,BNP是心衰早期敏感有效的指标,把患者分为正常无病者 舒张性心衰者 收缩性心衰者 收缩性和舒张性心衰并存者 实验结果发现： 超声证实没有心衰中，BNP的平均水平为376pg/ml 明显低于舒张性心衰者（39189，P0.001) 明显低于收缩性心衰者（572115，P0.001) 证实BNP检测可预测超声诊断,中、重度心衰临床上体征和症状较明显，容易诊断。而无症状心衰和轻度心衰的诊断一直是难点 无症状性心衰是指临床出现充血性心衰症状之前的无症状阶段。此时，已有左室功能障碍，EF降至正常以下 据估计在超过45岁的人口中,3
9、有心功能障碍，而它们中50是无症状的,BNP是诊断无症状心衰的一个较好的指标,筛选无症状性心力衰竭患者32例 心力衰竭患者32例 心功能正常的健康人20例(对照组) 结果:无症状心衰BNP（98.7248.96ng/L）显著高于对照组(39.0618.20，P0.05)，却显著低于心衰组（150.9083.66,P0.05) 血浆BNP80ng/L(对照组x1.96s)时，诊断无症状心衰，敏感性91，特异性94 证实BNP是诊断无症状心衰的一个较好指标,BNP:急性心衰与呼吸困难,呼吸困难诊断性筛查：n250 （2000） BNP在CHF（n97) 为 1076138pg/ml 在NCHF（n
10、139)为 384pg/ml BNP切点值为80pg/ml。对HF诊断有很高敏感性和特异性，阴性预测值为98%,BNP:急性心衰与呼吸困难,BNP(breathing not properly）试验为多国多中心随机双盲研究（n1586)。呼吸困难急诊就医者分为三组： 确诊为心衰所致者 EF下降，但呼吸困难与心衰无关者 无心衰的其它呼吸困难 结果BNP（p0.01)。BNP可使无法确诊的呼吸困难中的84%获明确诊断 （2001）,BNP:心力衰竭的预后评估,心衰是多系统参与的疾病，不仅血液动力学改变，各种神经体液因子的调节-反射过程也改变，还影响到其它器官的功能，如肾脏，骨骼肌 心衰死亡并不仅由
11、心脏机械功能障碍引起。超过50的心衰死亡与心律失常有关 因此，单一的血液动力学变化指标有助分析心衰当前的严重程度，并不能用于对预后的预测,BNP是一个强的心衰恶化状态的预测因子,BNP不仅可反映疾病的严重程度 而且可反映机体对心衰病理生理变化的代偿能力 并可促进循环系统稳定状态的重建,BNP是一个强的心衰恶化状态的预测因子,Harrison等对325名呼吸困难者进行6个月监测，发现BNP增高伴随HF预后进行性恶化。当BNP 230pg/ml，6个月死于HF的相对危险为24%（2001）,N-BNP可预测冠心病死亡危险,瑞典Caidahl等测定19952000年609例住院ACS患者的NBNP值
12、。随访4年。结果： 生存者的NBNP显著低于死亡者，经年龄、心衰病史校正后仍有显著意义。（Circulation 2002，11） 测定值最高者的死亡危险是最低者的二倍 即使其它检查没有发现存在心脏损害征兆的患者，NBNP也可预测其死亡危险,值得研究,BNP可作为预测心衰突然（心律失常）死亡的指标,Berger等随诊 452例EF35%的HF患者三年，发现BNP是猝死唯一的预测指标 BNP切点值为100-130pg/ml BNP有助于辨别是否可从按装昂贵的ICD中获益（2002）,机制:影响了心衰死亡主要机制的机械动力学功能失调和心脏节律不稳定 除了对心血管阻力和心输出量的影响外，还限制了儿茶
13、酚胺、肾素等有潜在致心律失常作用因子的释放 因此，单一BNP浓度的检测不仅可提供心力衰竭病理生理信息，而且可反映几种影响心衰进程因素的综合作用结果 不像其它血管收缩性因子在心衰的发病中起不良作用，BNP被认为可以参与心衰的调节，限制心衰的病理生理后效应,即使有独立于左室功能障碍以外的因子诱导BNP的产生，低水平的血浆BNP浓度仍可以排除进行进一步危险分层的需要 而高水平的血浆BNP浓度则需要进一步的危险分层和诊断检查,对心力衰竭的预测不仅可以用于有严重心衰的病人，它还可以用于无症状或轻度左室心力衰竭的病人 而且这种应用的价值更大，更早的知道疾病的预后风险，可以促使医生和病人更加重视疾病，更早采
14、取治疗措施，从而避免人为的延搁，拖延,T.Tsutamoto对 290例无症状或轻度、新出现症状的左室功能衰竭病人进行812天随访，比较了血液动力学、临床特征、神经体液因子等21种因素在心衰预后中的作用 统计结果:高水平的BNP的P 0.0001 去甲肾上腺素P 0.042 左室舒张末期压力P 0.033 左室舒张末期容量P 0.0035 这四种因素都是心衰发病率和死亡率独立的预测因子 BNP预测作用优于其它几种因素,有试验认为经过3个月的最佳治疗后的心力衰竭患者的血浆高水平BNP是死亡率的独立危险因素 推理这时的血浆BNP水平应更能反映心力衰竭严重程度及预后,治疗,鉴于BNP的利钠，利尿，舒
15、张血管的作用，及对肾素血管紧张素醛固酮系统的抑制作用，故早有研究者考虑其在心衰中的治疗作用,有研究BNP输入正常人及充血性心衰的病人，发现BNP可降低PCWP、全身血管阻力并增加每搏量，从而降低了心脏前、后负荷，增加了心输出量；同时还增加了尿量、钠及氯化物的排出，降低了血浆醛固酮浓度 认为心衰患者输入BNP可以通过其舒张血管、特别是利钠作用改善左室功能,Chen等第一次报道了在用犬实验模拟的心衰情况下,在心衰进展中，短期（10天）的皮下应用BNP，可以改善血液动力学指标,实验证明BNP在治疗上不仅可以作为药物输入治疗，它还可作为疗效指标用于治疗中 用药剂量和种类的指导,David R.Murd
16、och将有症状的69名心衰病人随机分成两组，都采用ACEI，其它血管舒张剂及利尿剂治疗，但治疗中用的观察疗效指标不同 一组用血浆BNP的浓度来指导，一组用基于临床上心衰的症状和体征计算出的总临床分值（Framingham 标准）来指导 实验中发现，使用BNP指导治疗的患者ACEI及利尿剂螺内酯的用量比用临床指标指导的治疗组的用量要高。 在平均随访近9.5个月后发现，在用临床指标指导组的心血管事件比用BNP组多 表明在指导心衰治疗方面有了生化指标,心力衰竭的预后受血管内充盈压降低至接近正常水平的影响。由于BNP可以对室壁压的变化有反应性的释放，所以用它做心衰疗效指导是合理的 然而肾素醛固酮系统的抑制也可以产生与充盈压无关的有益的影响,它就不一定被BNP所反映,研究表明，中性内原性肽酶（NEP）又称血管肽酶（Vasopoeptidase），是内皮细胞表面的一个含锡肽酶，是多种利钠多肽（如ANP，BNP等）的主要降解酶 由于NEP和ACE均含有锌肽酶，两者的催化活性中心结构相似，已合成
