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1、生产管理的一般要求,翟铁伟,2010-04,2,提纲,生产管理的基本要求 工艺规程和批生产记录、批包装记录 生产和包装操作 防止污染和交叉污染,2010-04,3,一、生产管理的基本要求,对药品生产全过程控制，实现药品制造过程的有效性和适宜的确认、执行和控制。 在生产管理中应设定关键的控制参数和可接受的控制范围，实现生产条件受控和状态的可重现。 最大限度减少生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错的风险。,2010-04,4,二、工艺规程和批生产记录、批包装记录,（一）工艺规程的文件化要求： 1每种药品的每个生产批量均应当有经企业批准的工艺规程，不同药品规格的每种包装形式均应当有各自的包装操作要
2、求。 2工艺规程的制定应当以注册批准的工艺为依据。,2010-04,5,二、工艺规程和批生产记录、批包装记录,（一）工艺规程的文件化要求： 3工艺规程不得任意更改。如需要更改，应按制定的书面规程修订、审核和批准。 4制剂的工艺规程的内容应包括三个部分的文件内容： 生产处方 生产操作要求 包装操作要求,2010-04,6,二、工艺规程和批生产记录、批包装记录,（二）批生产记录、批包装记录的文件化要求： 1原版空白的批生产记录应当经生产管理负责人和质量管理负责人审核和批准。批生产记录的复制和发放均应当按照操作规程进行控制并有记录，每批产品的生产只能发放一份原版空白批生产记录的复制件。,2010-0
3、4,7,二、工艺规程和批生产记录、批包装记录,（二）批生产记录、批包装记录的文件化要求： 2批生产记录应当依据现行批准的工艺规程的相关内容制定。记录的设计应当避免填写差错。批生产记录的每一页应当标注产品的名称、规格和批号。,2010-04,8,二、工艺规程和批生产记录、批包装记录,（三）从风险原则出发，确定检查关键点 1确定检查关键点的基本思路：,2010-04,9,二、工艺规程和批生产记录、批包装记录,（三）从风险原则出发，确定检查关键点 2制剂产品的质量属性举例,2010-04,2010-04,11,二、工艺规程和批生产记录、批包装记录,（三）从风险原则出发，确定检查关键点 寻找生产企业需
4、要控制的关键工艺步骤，针对关键工艺步骤展开检查。,关注关键属性的风险管理方法,工序操作,控制策略,处方和工艺,已有知识,EFPIA PAT TG, 2006,质量属性,2010-04,考虑患者风险,工序操作,EFPIA PAT TG, 2006,低,处方和工艺,控制策略,质量属性,2010-04,二、工艺规程和批生产记录、批包装记录,（四）检查过程应注重科学性 工艺控制及采取的各种措施，注重科学性 确保工艺稳定，降低各种风险 -控制 -抑制 -减少 -消除,2010-04,2010-04,15,三、生产和包装操作,1. 审查工艺流程图与关键控制点 -典型的固体制剂生产流程图,2010-04,1
5、6,三、生产和包装操作,1. 审查工艺流程图与关键控制点 -典型的固体制剂质量控制要点,口服固体制剂质量控制要点,2010-04,2010-04,18,三、生产和包装操作,2. 关注生产和包装操作过程的科学性 -举例：中间控制检查的取样 -压片机压片过程中进行中间控制的取样 -密封性试验样品的取样 -举例：包衣片，每批包三锅 -含量均匀度一致的标准：3 ，1.5？,2010-04,19,三、生产和包装操作,3. 包装期间，产品的中间控制检查应当至少包括下述内容：（一）包装外观；（二）包装是否完整；（三）产品和包装材料是否正确；（四）打印信息是否正确；（五）在线监控装置的功能是否正常。 4. 样
6、品从包装生产线取走后不应当再返还，以防止产品混淆或污染。,三、生产和包装操作,5. 在物料平衡检查中，发现待包装产品、印刷包装材料以及成品数量有显著差异时，应当进行调查，未得出结论前，成品不得放行。 -黑龙江哈尔滨医大药业有限公司20090901批亚砷酸氯化钠注射液,2010-04,四、防止污染和交叉污染,污染的分类： -物理的 -化学的 -生物或微生物的 -对环境和人员的 GMP中列举了多种防止污染和交叉污染的措施：,2010-04,第一百九十七条生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：（一）在分隔的区域内生产不同品种的药品；（二）采用阶段性生产方式；（三）设置必要的气锁间和排
7、风；空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制；（四）应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险；（五）在易产生交叉污染的生产区内，操作人员应当穿戴该区域专用的防护服；（六）采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；必要时，应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测；（七）采用密闭系统生产；（八）干燥设备的进风应当有空气过滤器，排风应当有防止空气倒流装置；（九）生产和清洁过程中应当避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具；使用筛网时，应当有防止因筛网断裂而造成污染的措施；（十）液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定时间内完成；（十一）软膏剂、乳膏剂、凝胶
8、剂等半固体制剂以及栓剂的中间产品应当规定贮存期和贮存条件。,2010-04,企业可根据实际情况采用一种或数种防止污染和交叉污染的措施，或者采用其它防止污染和交叉污染的措施。 应注意企业是否根据风险级别选择了不同方式。,2010-04,四、防止污染和交叉污染,四、防止污染和交叉污染,1. 界定问题或疑问 - 哪些地方需要保护? - 什么样的保护是适当的?,2010-04,四、防止污染和交叉污染,2. 确定风险的程度 -不同产品的风险? 颗粒物污染（如. 来自于设备、环境的颗粒） 微生物污染（如. 物料易于微生物生长） 交叉污染（ 如. 清洁不彻底和（或） 物料,空调系统, 使用密闭系统） -同时
9、操作的风险？ 厂房设计 (多功能, 专用, 密闭系统) 特殊产品组的要求(如. 高毒性) -产品由暴露环境到生产环境带来的风险 暴露时间, 情形(如.桶/容器),2010-04,四、防止污染和交叉污染,3. 企业采取的控制风险的措施是否与风险的程度相当，采取措施后风险是否被接受？ -同时操作的风险？ -不同产品的风险? -产品由暴露的外界环境到生产环境带来的风险？,2010-04,2010-04,27,总结,根据产品工艺的风险评估做出检查计划，确定检查重点 检查过程中应注重科学性。 检查过程中发现的问题不能孤立看待，应汇总分析，得出结论。 第三百一十一条企业可以采用经过验证的替代方法，达到本规
10、范的要求。,2010-04,28,谢谢大家！,原料药生产管理的GMP检查,翟铁伟,2010-04,30,提纲,从风险原则出发，确定检查关键点：关键质量属性、关键工艺参数和关键工艺步骤 工艺流程和生产操作特点 中间控制和取样 混合 不合格中间产品或原料药的处理 中药制剂的生产检查,2010-04,31,一、从风险原则出发，确定检查关键点,（一）检查关键区域的确定,企业必须考虑原料药最终制剂的用途,2010-04,如果工艺不进行控制或不影响属性，可以用GMP控制。,原料药的关键质量属性与GMP的关联,2010-04,33,一、从风险原则出发，确定检查关键点,（一）检查关键区域的确定 并非所有的关键
11、质量属性都受工艺影响，很多属性是由GMP来控制的。 -鉴别：准确使用批记录、原料、和标签。温度、摩尔比等工艺参数很难影响。 需要关注操作的难易程度和关键工艺参数的范围 关注污染和交叉污染 -污染的主要来源：异物和杂质,2010-04,34,一、从风险原则出发，确定检查关键点,（二）HACCP方法确定检查关键区域中的关键控制点 识别工艺中所有的关键工艺步骤。需要按照工艺流程图，对每个单元操作进行分析，有潜在污染的那些单元操作被认为关键工艺步骤。 -一般说来，那些无法在工艺中被有效去除的杂质产生的工序被定义为关键工艺步骤。 关键控制点的确定，考虑以下两个方面 -单元操作中的风险是否存在控制措施；
12、-为了预防、抑制或减少对产品的危害以及对患者的风险，单元操作的控制措施是否必须的,2010-04,35,二、原料药的工艺流程和生产特点,（一）原料药生产的特点 往往包含复杂的化学变化和/或生物变化过程 具有较为复杂的中间控制过程 生产过程中往往会产生副产物，通常需要有纯化过程 不同品种的生产设备与操作工艺大为不同 同一反应设备有时会于不同的反应 自动化程度越来越高，自动化生产设施设备、过程分析技术的应用越来越多 有些化学反应和生物反应的机理尚未彻底明了 污染更多可能来自设备中物料的降解物，可能会随着工艺带到别的设备中,2010-04,图6-4 典型的合成工艺路线,化学原料药的典型工艺流程,20
13、10-04,37,三、中间控制和取样,（一）必要的中间控制 中间控制数据有助于对工艺过程进行监控 pH控制、反应终点、结晶，水分、残留溶媒等干燥检查 应当综合考虑所生产原料药的特性、反应类型、工艺步骤对产品质量影响的大小等因素来确定控制标准、检验类型和范围。前期生产的中间控制严格程度可较低，越接近最终工序（如分离和纯化）中间控制越严格。,2010-04,38,三、中间控制和取样,（一）必要的中间控制 有资质的生产部门人员可进行中间控制，并可在质量管理部门事先批准的范围内对生产操作进行必要的调整。在调整过程中发生的中间控制检验结果超标通常不需要进行调查。,2010-04,39,三、中间控制和取样
14、,（二）取样 有应当制定操作规程，详细规定中间产品和原料药的取样方法。 应当按照操作规程进行取样，取样后样品密封完好，防止所取的中间产品和原料药样品被污染。 取样工具应当具有一套清洗规程来进行控制，且在不使用时，应当被恰当地储存以避免污染。 在取样过程中，应当将外部污染风险降到最低。 - 当对API中间产品取样时，应当考虑使用原位取样探头，或者采用保护性遮盖物来对有生产设备打开的区域进行保护。至少在取样点的周围区域应当进行很好的维护，以证明不存在剥落的油漆、铁锈、灰尘或其他可能的污染源。,2010-04,40,三、中间控制和取样,（二）取样 取样应科学合理，考虑的风险因素如下： 物料的关键程度
15、（与关键质量属性相关） 包装控制 历史数据 均匀性 不同性质物料的取样 -固体 -浆体 -均匀的液体 -托盘干燥产品,2010-04,41,四、混合,（一）原料药或中间产品的混合（定义） 将符合同一质量标准的原料药或中间产品合并，以得到均一产品的工艺过程。 将来自同一批次的各部分产品（如同一结晶批号的中间产品分数次离心）在生产中进行合并，或将几个批次的中间产品合并在一起作进一步加工，可作为生产工艺的组成部分，不视为混合。,2010-04,42,四、混合,（一）原料药或中间产品的混合（要求） 拟混合的每批产品均应当按照规定的工艺生产、单独检验，并符合相应质量标准。 不得将不合格批次与其它合格批次
16、混合。,2010-04,43,四、混合,（一）原料药或中间产品的混合（要求） 物理性质至关重要的原料药（如用于口服固体制剂或混悬剂的原料药），其混合工艺应当进行验证，验证包括证明混合批次的质量均一性及对关键特性（如粒径分布、松密度和堆密度）的检测。 混合可能对产品的稳定性产生不利影响的，应当对最终混合的批次进行稳定性考察。 混合批次的有效期应当根据参与混合的最早批次产品的生产日期确定。,2010-04,44,四、混合,（二）原料药或中间产品混合的情形 将数个小批次混合以增加批量； 将同一原料药的多批零头产品混合成为一个批次。,2010-04,45,五、不合格中间产品或原料药的处理,（一）返工和重新加工 不符合质量标准的中间产品或原料药可重复既定生产工艺中的步骤，进行重结晶等其它物理、化学处理，如蒸馏、过滤、层析、粉碎方法。 多数批次都要进行的返工，应当作为一个工艺步骤列入常规的生产工艺中。 除已列
