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1、1,第七章 抗 肿 瘤 药 Antineoplastic Agents,2,第一节：概述 （Introduction）,癌症恶性肿瘤，由癌细胞引起：源于宿主细胞，却脱离了正常细胞受到的调控装置的“束缚”，所以癌细胞也可称为“恶性变”的宿主细胞,癌细胞 正常细胞 非控制的增殖 受控 具有浸润性 空间关系一直维持恒定 具有转移性 不存在,3,癌（carcinoma): 由上皮组织所引起的恶性肿瘤，与皮肤、神经组织及消化道组织有关。 肉瘤（Sarcoma): 由中胚组织所引起的恶性肿瘤，中胚组织与骨、肌肉、软骨及有关组织的形成有关。,母细胞瘤（Blastoma): 来自胚胎细胞、神经细胞和未成熟组织
2、的 恶性肿瘤，如肾母细胞瘤，神经母细胞瘤，肌母细胞瘤。 白血病（Leukemia): 骨髓或其它造血组织中，任一系列白细胞及其幼稚细胞呈肿瘤性异常增生，使正常血细胞生成减少。,肿 瘤 的 分 类,*严重威胁人类健康的常见病和多发病 * 死亡率高,4,What Causes Cancer?,5,Cancer Prevention,1 in 3 cancer cases are preventable,Cancer prevention advice: Avoid tobacco smoke Protect your skin Have a healthy diet Exercise regula
3、rly Dont overindulge in alcohol Early detection programmes Be aware of possible cancer warning signs,6,作用于不同时期的药物,7,基础研究推动药物的发展,对肿瘤特性的研究和分子生物学、细胞生物学的研究进展 提供新的方向和新的作用靶点 细胞增殖动力学的研究 细胞周期中不同时期对药物敏感性不同，为临床采用联合用药和设计合理的治疗方案提供依据,如：Herceptin,单抗药物，乳腺癌； Gleevec(甲磺酸伊马替尼)，慢性粒细胞白血病的治疗 白血病疫苗等的研制,8,抗肿瘤药物的分类（靶点）,直接作
4、用于DNA，破坏DNA结构和功能的药物,干扰DNA和核酸合成的药物,抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物,-周期特异性药物,-周期非特异性药物,烷化剂、铂络合物、抗生素、DNA Topo异构酶抑制剂,抗代谢药物,9,抗肿瘤药分类-(作用原理和来源),烷化剂、 抗代谢药物、 抗肿瘤抗生素、 抗肿瘤植物药有效成分、 抗肿瘤金属化合物 等,10,烷化剂(Alkylating Agents),定义 在体内能形成离子、缺电子活性中间体 或其他活性亲电基团 的化合物 作用于生物大分子（DNA,RNA,酶等)等上含有丰富电子的基团（氨基、羟基、羧基等） 发生共价键结合，使生物大分子丧失活性或断裂,11,烷化剂(
5、Alkylating Agents),X,12,烷化剂的毒副作用,属于细胞毒类药物 细胞毒作用 迅速分裂中恶性细胞 占优势 对增生较快的正常细胞，也有抑制作用 骨髓、肠上皮、毛发、生殖细胞 选择性差，毒性严重,严重的毒副作用 如恶心、呕吐、脱发、骨髓抑制等,13,烷化剂的分类,14,盐酸氮芥,Chlormethine Hydrochloride Mechlorethamine,15,氮芥类-发现-芥子气,硫芥（Sulfur Mustard ,芥子气）WWI 毒气,16,硫 芥,1919年时发现它能引起白血球减少,烷化剂毒剂,17,发现芥子气对淋巴癌有治疗作用,缺点: 毒性大，不可能药用,18,
6、1946: 发现硫芥衍生物-氮芥 能减少大鼠肿瘤的生长,1949: 盐酸氮芥，FDA批准用于临床,氮芥 Nitrogen Mustard Mechlorethamine Hydrochloride Mustine,19,载体部分,烷化剂部分,结构特点,20,作用机制,乙撑亚胺离子,Guanine，N-7,鸟嘌啉,21,DNA半保留复制,22,氮芥-缺点,只对淋巴瘤有效 对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效 不能口服 选择性差 毒性大 （特别是对造血器官）,23,结构改造,氮芥为先导化合物 降低其毒性的作用 减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性 同时，也降低了氮芥的抗瘤活性,乙撑亚胺离子,2
7、4,关键是选择性的问题 理想药物 药物与肿瘤细胞结合而不与正常细胞作用 通过改变载体部分 不仅影响氮芥药物的化学与生物学性质 同时赋予不同的药代动力学性质,25,结构改造改变R基团,芳香氮芥 芳香环取代结构中的脂肪烃甲基 作用机制发生变化,SN1,26,临床用途 治疗慢性淋巴细胞白血病、淋巴肉瘤、卵巢癌 构效关系 羧基和苯环之间碳原子数为3时效果最好,芳香氮芥例子,苯丁酸氮芥,27,黑色素瘤需较多的苯丙氨酸,2 2 美法伦（溶肉瘤素） 氮甲（中国） CHO 异溶肉瘤素,结构改造-引入天然氨基酸,28,其他的天然成分如嘧啶、氨基酸、糖、以及甾体化合物等也都可作为氮芥的载体,乌拉莫司汀 Uramu
8、stine,苯丁酸氮芥 Chlorambucil 瘤可宁,29,皮质激素能被肿瘤细胞选择性的摄取,泼尼莫司汀 Prednimustine,磷酸雌莫司汀,30,环磷酰胺,Cyclophosphamid,31,结构特点,载体部分 在氮芥的氮原子上连接一个吸电子的环状磷酰胺内酯 药效部分 氮芥结构,32,氮芥结构修饰环磷酰胺 研究发现肿瘤组织中磷酰胺酶高于正常组织, 提高选择性,环磷酰胺 Cyclophosphamide,研究表明 不是磷酰胺酶 而是肝酶细胞色素P450氧化酶活化了环磷酰胺,33,代谢,较强的烷化剂,无毒代谢物，正常组织中进行,肝 P450酶,肝醛氧化酶,酶,34,抗瘤谱,用于恶性淋
9、巴瘤、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞癌等 对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌等有效 毒性比其它氮芥小 一些病人发现有膀胱毒性 可能与代谢产物丙烯醛有关,35,抗肿瘤药物,直接作用于DNA，破坏DNA结构和功能的药物,干扰DNA和核酸合成的药物,抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物,-周期特异性药物,-周期非特异性药物,烷化剂、铂络合物、抗生素、DNA Topo异构酶抑制剂,抗代谢药物,36,铂络合物,顺 铂,1969年报道的被偶然发现的一类广谱抗肿瘤药物,抗癌药里的青霉素,37,B. Rosenberg,物理学家,38,发现,1969年首次报道,顺铂对动物肿瘤有强烈的抑制作用 引起人们对
10、金属配合物抗肿瘤研究的重视 铂、锗、铑、钌、锡等化合物均具有抗肿瘤活性 成为活跃领域之一,39,Cisplatin: 作用机制,Cisplatin is a platinum complex containing two ammonia molecules and two chloride atoms in a cis configuration Replacement of chloride by water yields a positively charged reactive complex Reacts with nucleophilic sites such as nucleic
11、acids and proteins,40,作用机制,扰乱了DNA正常的双螺旋结构 使其局部变性而失去复制能力,(a) Interstrand cross-link (b) 1,2-intrastrand cross-link (c) 1,3-intrastrand cross-link (d) protein-DNA cross-link,鳌合环,41,不足之处,水溶性差 注射给药，制成甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉 毒副作用大 严重的肾、胃肠道、神经毒性等,42,研究方向,寻找高效、低毒药物 研究构效关系 探索铂配合物分子水平抗肿瘤作用机制 结构改造 用不同的胺类（乙二胺、环已二胺等）和各种酸
12、根（有机及无机酸）与铂（II）络合，形成一系列铂的配合物,43,卡铂(碳铂) Carboplatin,80年代,肾毒性、消化道反应及耳毒性均较低,44,Oxaliplatin,1996上市,Lobaplatin,Nedaplatin,奥沙利铂,第一个手性铂配合物 第一个对结肠癌有效的铂烷化剂,对Cisplatin和Carboplatin 耐药肿瘤株都有显著抑制作用,45,小 结,重点药物 环磷酰胺(氮芥) 顺铂 烷化剂的类别及作用机制,46,抗肿瘤药物的分类（靶点）,直接作用于DNA，破坏DNA结构和功能的药物,干扰DNA和核酸合成的药物,抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物,-周期特异性药物,-
13、周期非特异性药物,烷化剂、铂络合物、抗生素、DNA Topo异构酶抑制剂,抗代谢药物,47,第二节抗代谢药物,Antimetabolic Agents,48,代谢拮抗(Woods-Fields学说),化合物(药物) 与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似 与基本代谢物竞争性 或干扰基本代谢物的被利用,形成伪生物大分子 掺入生物大分子的合成 导致“致死合成” 影响细胞生长,抗代谢药物的定义,49,抗(肿瘤)代谢药物的定义,通过抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径 抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径 导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物,叶酸,50,抗代谢药物 vs 烷化剂,
14、共同点: 抑制DNA合成, 致肿瘤细胞死亡,烷化剂:与生物大分子中的富电子的基团 发生共价结合（烷基化），使其丧失活性,51,抗代谢药物简介,在肿瘤的化学治疗上占较大的比重 40%左右 由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别，抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常细胞 对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现一定的毒性,52,抗代谢物的结构特点,抗代谢物的结构与代谢物很相似 大多数抗代谢物是将代谢物的结构作细微的改变而得 利用生物电子等排原理 以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等,53,嘧啶拮抗物， 氟尿嘧啶 嘌呤拮抗物， 巯嘌呤 叶酸拮抗物， 甲氨蝶呤,54,小 结,重点药物 环磷酰胺(氮芥) 顺铂 烷化剂的类别及作用机制 抗代谢药物的简介、结构特征,
