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1、第13章 肿瘤遗传学(Cancer Genetics),南方医科大学基础医学院医学遗传学教研室 李 亮,本章重点,肿瘤染色体理论 肿瘤的克隆演化 Ph染色体形成机制及意义 癌基因概念、功能分类、激活机制 抑癌基因及研究途径 肿瘤发生的遗传学说,肿瘤是一大类疾病,种类在100种以上,涉及到人体的多个脏器和组织,据卫生部统计中心近年来的统计资料,恶性肿瘤已居我国城市居民主要死因的第一位,居农村居民死因的第二位。这些清楚地表明,恶性肿瘤对人类的生命健康构成了严重的威胁,肿瘤:一群生长失去正常调控的细胞形成的新赘生物(neoplasm) 85%为癌(carcinoma) 2%为肉瘤(sarcoma)
2、5%为淋巴瘤(lymphoma) 3%为白血病(leukemia),What is cancer ?,间叶组织(结缔组织、脂肪、肌肉、脉管、骨、软骨),造血组织,脾、淋巴结,上皮细胞,肿瘤的病因是复杂的 大量研究揭示,许多环境因素(如某些病毒 、辐射、黄曲霉素等理化和生物因素)可以致癌,可见环境是肿瘤发生的重要因素。但是尽管人们都接触各种致癌因子,却远非都发生肿瘤,这些环境因子可能使某些有遗传素质的人患癌。,What does cause the cancer ?,致癌剂; 生活方式; 地理环境;遗传因素,Etiologic factors in cancer: relative contri
3、butions,Tobacco + Alcohol + Diet + Infection + Occupation + Environmental pollution + Medications + Additional factors + Genetic susceptibility +,肿瘤遗传学(Cancer Genetics) 应用遗传学的原理、方法,从遗传方式、遗传流行病学、细胞遗传和分子遗传学等不同角度探讨肿瘤发生与遗传的关系及肿瘤防治的新途径,进而开辟一门多学科渗透的新兴学科。,家族聚集现象 肿瘤发生的种族差异 肿瘤与遗传 染色体异常 基因突变,肿瘤 “遗传” 的证据:,肿瘤的家
4、族聚集现象:,1.癌家族(cancer family):家族中多个成员患一或几种器官的恶性肿瘤。 G家族:7代,842人,95患者(男47,女48),113个癌(13人多发),19人40岁 特点:腺癌高发,原发于结肠或子宫;多发性原发性;发病早;AD遗传 2.家族性癌(family cancer):同一种癌出现于家族中的多个成员。,Lynch癌家族综合征,特点:1.肿瘤发生率高; 2.某种肿瘤(腺癌、肉瘤)发病率高; 3.肿瘤有多发性(部位); 4.发病年龄早; 5.符合常染色体显性遗传特点。,Li-Fraumeni综合征(LFS)是以乳腺癌为主的癌家族综合征,呈AD, 还患有脑瘤,骨肉瘤,横
5、纹肌肉瘤,白血病,肺癌,结肠癌,肾上腺皮质癌等。,肿瘤的种族差异:,不同人种有不同的好发肿瘤 鼻咽癌在不同人群中的患病比例 中国人:马来人:印度人 = 13.3 : 3.2 :0.4 (30倍) 中国人:日本人 = 14.04 : 0.23 (60倍) 欧美人乳腺癌的发病率较高 日本人患松果体瘤者比其他民族高1112倍 不同种族同一肿瘤的好发年龄有差异 同一肿瘤在不同人种的组织类型有差异,肿瘤与遗传:,1.遗传性恶性肿瘤 2.遗传性癌前病变 3.易患肿瘤的染色体不稳定综合征 4.多基因遗传的肿瘤,遗传性恶性肿瘤:,常表现为外显不全的AD,见于儿童 视网膜母细胞瘤:从基因水平说,本病属AR, 因
6、为只有RB1的两个等位基因同时发生突变才会发病。从肿瘤发生的角度来说,本病则属AD, 因为患者将突变的RB1等位基因传递下一代的机率为50,随后当另一等位基因发生体细胞性基因突变时即发病。RB1突变体现了肿瘤发生的“二次打击”学说。80-90%病例属新发生性。我国1/11300 肾母细胞瘤(Wilms瘤):1/10000 神经母细胞瘤:1/10000,遗传性癌前病变:,一些单基因遗传的疾病,有不同程度的恶变倾向,多为AD 家族性结肠息肉:1/万,平均恶变年龄为35岁,平均死亡年龄为40岁。 Gardner综合征为其等位基因性疾病,100%恶变。 基底细胞痣综合征:90%恶变 神经纤维瘤:3-1
7、5%恶变,易患肿瘤的染色体不稳定综合征:,染色体不稳定综合征:一些疾病中,由于DNA修复缺陷导致染色体易于断裂或重排。 易患白血病或其它恶性肿瘤,染色体不稳定综合征特点及易患肿瘤,多基因遗传的肿瘤:,为大多数肿瘤的遗传方式 亲属发病率高于群体发病率 环境因素和生活习性为重要的促发因素,基因突变:,癌基因 抑癌基因 肿瘤抑制基因 肿瘤转移基因 肿瘤转移抑制基因,癌发生于一个细胞的(恶变)克隆。 癌起源于单细胞的恶变 癌有家族性和散发性。 发生在生殖细胞的突变是可遗传的,肿瘤的发生多基因、多因素、多途径、多阶段,几个观点,癌发生涉及多个基因的变化 细胞水平癌是体细胞遗传病 基因水平癌是多基因病 癌
8、的发生与常见的复杂性疾病一样,也是由遗传因素(基因变化)和环境相互作用的结果 癌是多因素病 癌的遗传事件不是单一而是多途径如DNA甲基化 癌是多途径机制 癌的发生经历基因多次突变的累积,其发展是一个多阶段的过程 癌是多阶段 早发现、早治疗、早预防,第一节 染色体异常与肿瘤,肿瘤的染色体异常 Ph染色体的发现及其意义 肿瘤中其他特异性标记染色体改变,肿瘤的染色体异常,肿瘤染色体理论的提出,1902,遗传的染色体理论,1914,肿瘤的染色体理论,Boveri,染色体异常是癌细胞遗传学的基本特征细胞内染色体的不稳定是产生肿瘤的根本原因 Boveri 1914,肿瘤染色体理论,肿瘤细胞来源于正常细胞,
9、肿瘤细胞是具有染色体异常的有缺陷的细胞 染色体畸变是引起正常细胞向恶性转化的主要原因,同一肿瘤的每个细胞具有共同的染色体特点 经分裂、增殖而成的克隆 同一突变细胞 但由于各种因素影响,克隆癌细胞核型有不同变化。 克隆演化(clone evolution) 主导克隆 - 干系(stem line)-众数(modal number) 非主导克隆 - 旁系(side line) 干系(stem line):肿瘤中生长占优势或细胞百分数占多数的细胞系。 众数(modal number):干系的染色体数目。 旁系(side line):干系以外的非主导细胞系。,数目异常多为非整倍体或异倍体,超二倍体 (
10、染色体46条) 非整倍体 亚二倍体 (染色体46条) 三倍体 多倍体 四倍体 数目变化并不反映恶性程度,一个癌细胞的染色体共104条,包括许多异常的染色体,结构异常多为非整倍体或异倍体,染色体断裂、重排形成的结构异常的染色体经常出现于某一种肿瘤细胞中,则称之为标记染色体(marker chromosome)。,染色体结构异常易位、缺失,引起癌基因的激活和抑癌基因的失活,这是癌症发生的重要分子基础,1973,Rowley t(9;22),1960年,Nowell CML,t(9;22)(22pter22q11:9q349qter),Ph染色体的发现及其意义,临床意义: 作为CML诊断依据,约95
11、%的CML病例中存在 Ph 染色体; 用于预后判断 Ph阴性CML对治疗反应差,预后不佳; 用于早期诊断 Ph染色体先于临床症状出现。,肿瘤中其他特异性标记染色体改变,Burkitt淋巴瘤(BL),t(8;14)(q24;q32),一些肿瘤的标志染色体,第二节 癌基因,癌基因的发现及识别 癌基因、原癌基因及其功能 癌基因的激活机制,癌基因(oncogene):引起细胞恶性转化的基因,癌 基 因,1910, 发现RSV(Rous 肉瘤病毒)可以在动物中引发恶性肿瘤,1970, Martin, v-src (viral oncogene, v-onc),1976, Bishop, C-SRC (c
12、ellular oncogene, C-ONC),癌基因是正常细胞中的一些基因,是细胞生长发育所必需的。一旦这些基因在表达时间、表达部位、表达数量及表达产物结构等方面发生了异常,就可以导致细胞无限增殖并出现恶性转化,病毒癌基因(v-onc)是存在于肿瘤病毒基因组中、使靶细胞发生恶性转化的基因。 正常细胞内存在与病毒癌基因同源的基因, 称为细胞癌基因(c-onc),序列上高度同源; c-onc有内含子,v-onc无内含子; v-onc有致癌能力,而c-onc无,但突变后可能致癌,原癌基因(proto-oncogene) 正常细胞内存在的、 参与细胞生长分化并具有使细胞癌变潜能的基因。 癌基因(o
13、ncogene) 使细胞发生癌变、引起细胞无限增殖和恶性转化的基因。 在肿瘤细胞中原癌基因往往被激活,处于活跃表达的状态,癌基因在细胞内的分布,一些重要癌基因及其致癌作用,癌基因激活机理:,(1)点突变:使原癌基因癌基因,产生异常的基因产物;或使基因摆脱正常的调控而过度表达。 例如:膀胱癌,ras的CD12(GGC-GTC,甘氨酸-缬氨酸),导致细胞具有转化细胞的特征。已在许多肿瘤中发现ras,其编码产物p21蛋白为一种膜信号转导蛋白。 (2)染色体易位和重排: A. 使癌基因形成融合蛋白,产生异常的活性。 例如,CML:t(9;22)融合基因bcr-abl,编码蛋白有很强的酪氨酸蛋白激酶活性
14、,促成细胞恶性转化。,癌基因激活机理:,B. 使原癌基因与强启动子或增强子相连,导致激活。例如, Burkitt淋巴瘤,t(8;14),8号染色体的c-myc易位到14号染色体的免疫球蛋白重链基因附近,在H链基因的强启动子控制下,转录活性明显增高,最终导致细胞恶变。,见于一些白血病和实体瘤的特异性细胞遗传学改变,A,见于一些白血病和实体瘤的特异性细胞遗传学改变,B,(3)癌基因扩增:原癌基因还可因某种原因自身扩增,拷贝数增加,产生过度表达蛋白而癌变。 细胞遗传学检查:在肿瘤细胞尤其是胚胎神经组织肿瘤细胞中有时见到的双微体(double minutes)和染色体上的均染区 (homogenous
15、ly staining region)就是原癌基因DNA片段扩增的表现。 例如,在肿瘤细胞中c-myc可扩增数百到数千倍。,癌基因激活机理:,Myc基因扩增形成双微体,Myc基因扩增形成均染区,第三节 肿瘤抑制基因,肿瘤抑制基因的发现 部分重要的肿瘤抑制基因,肿瘤抑制基因:正常细胞中存在的一类调节细胞生长增殖分 化的基因,具有抑制肿瘤细胞增殖作用。 与原癌基因区别: 原癌基因是显性基因,一个等位基因突变即可显示致癌效应; 肿瘤抑制基因的突变,则是隐性的。一个肿瘤抑制等位基因发生突变,不会发生致癌效应。即只有当其一对基因拷贝失活、丧失功能后,形成隐性状态才失去抑制肿瘤发生的作用,故亦称隐性癌基因
16、。,视网膜母细胞瘤的RB基因 视网膜母细胞瘤是由于患者体内的抑癌基因RB基因突变所致。两个RB等位基因同时发生突变才会发病。 杂合性丢失 (Loss of heterozygosity-LOH): 肿瘤细胞染色体特定区域的杂合性等位基因中的一个丢失。,13q14 RB-1,遗传性视网膜母细胞瘤,野生型,突变 等位基因,生殖细胞,野生型等位基因发生体细胞丢失成为突变基因半合子,野生型等位基因发生体细胞突变成为突变基因纯合子,体细胞变化,散发性视网膜母细胞瘤,野生型等位基因发生第1次体细胞突变,野生型等位基因发生体细胞丢失成为突变基因半合子,野生型等位基因发生第2次体细胞突变成为突变基因纯合子,基因杂合性丢失(Loss of heterozygosity, LOH),二次突变(