第18章神经系统遗传性疾病ppt课件

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1、第十八章 神经系统遗传性疾病,Genetic Diseases of the Nervous System,神经病学(第 5 版),本章重点,1. 神经系统遗传性疾病(遗传方式)分类, 诊断步骤 2. 脊髓小脑性共济失调的共有症状&各亚型特征性症状 3. Friedreich型共济失调的主要临床表现 4. 脊髓小脑性共济失调的主要临床表现 5. 腓骨肌萎缩症的主要临床表现 6. 线粒体肌病&线粒体脑肌病的概念 7. 简述线粒体脑肌病的分型&病理特征 8. 神经皮肤综合征主要包括哪些疾病 9. 神经纤维瘤病的分型&诊断标准,第一节 概述,神经系统遗传病是生殖细胞&受精卵遗传物质 数量结构&功能改

2、变, 发育个体出现神经系统 功能缺损表现,概念,非遗传性 与胎儿在母体受到风疹病毒感染, 引起先天性心 脏病不同 与环境因子引起家族性疾病不同 (如家族性甲状腺功能减退症),出生后-半乳糖血症&先天愚型 婴儿期-婴儿型脊肌萎缩症 儿童期-假肥大型肌营养不良 少年期-肝豆状核变性少年型脊肌萎缩症 青年期-腓骨肌萎缩症 成年期-强直性肌营养不良 成年后期-遗传性共济失调 老年期-橄榄脑桥小脑萎缩 大多数神经遗传病在30岁前发病出现症状,概念,神经系统遗传病可在不同时期发病,已发现人类遗传性疾病7 004种 半数以上累及神经系统,流行病学,我国神经系统单基因遗传病 患病率109.3/10万,遗传性共

3、济失调&进行性肌营养不良最常见 遗传代谢性疾病种类多发病率低,许多神经系统遗传病病因&发病机制未明 致残致畸致愚率高, 危害极大, 治疗困难,流行病学,近10年分子遗传学迅速发展&人类基因组计划完成 弄清了人类3109个核酸排序 随着神经系统遗传病基因定位克隆基因产物&基 因诊断治疗的突破, 将推动神经遗传学发展,神经系统遗传病分为四大类,1. 单基因遗传病,分类,单个基因发生碱基替代插入缺失重复动态突变 引起的疾病,常染色体显性 常染色体隐性 X连锁隐性 X连锁显性 动态突变性遗传,遗传方式,肝豆状核变性 13q14.3-q21.1染色体 ATP7B基因突变所致 (编码铜转运ATP酶多肽)

4、导致铜代谢性障碍,分类,常见的单基因遗传病 假肥大型肌营养不良 脊髓小脑性共济失调 腓骨肌萎缩症 肝豆状核变性,植烷酸贮积病(Refsum病) 植烷酸-CoA-羟化酶基因 突变所致,神经系统遗传病分为四大类,1. 单基因遗传病,一个以上基因突变的累加效应, 与环境因素相 互作用所致,分类,癫痫偏头痛脑动脉硬化症等 常见的神经系统多基因遗传病,神经系统遗传病分为四大类,2. 多基因遗传病,线粒体DNA突变所致, 为母系遗传,分类,3. 线粒体遗传病,线粒体肌病 线粒体脑肌病,神经系统遗传病分为四大类,染色体数目&结构异常所致,分类,4. 染色体病,先天愚型体细胞中多一个21号染色体(21三体),

5、神经系统遗传病分为四大类,1. 神经系统遗传病症状体征多样 包括共同性&特征性症状,智能发育不全痴呆&行为异常 语言障碍痫性发作&眼球震颤 不自主运动共济失调&行动笨拙 瘫痪肌张力增高肌萎缩&感觉异常 面容异常五官畸形脊柱裂&弓形足 指趾畸形皮肤毛发异常&肝脾肿大,症状体征&诊断,共同性症状&体征,(2) 特征性症状&体征,肝豆状核变性 -K-F环,黑矇性痴呆 -眼底樱桃红斑,共济失调毛细血管扩张症 -结合膜毛细血管扩张,结节性硬化症 -面部血管纤维瘤,1. 神经系统遗传病症状体征多样,症状体征&诊断,根据病史症状体征常规辅助检查等 遗传学诊断可提供重要证据 系谱分析 染色体检查 DNA分析,

6、2. 神经系统遗传病诊断,症状体征&诊断,是否为遗传病? 为单基因多基因线粒体遗传病? 根据有无遗传早现现象推测是否为动态突变病,(1) 搜集临床资料,(2) 系谱分析,发病年龄性别 独特的症状&体征, 如K-F环眼底樱桃红斑 皮肤牛奶咖啡斑(神经纤维瘤病)等,2. 神经系统遗传病诊断,症状体征&诊断,假肥大型肌营养不良: 血清肌酸激酶 肝豆状核变性: 血清铜铜蓝蛋白(CP)水平, 尿铜排泄 遗传性肌阵挛性癫痫: EEG & EMG特征 结节性硬化症脊髓小脑性共济失调OPCA: 头部MRI 腓骨肌萎缩症: 神经活检等,(3) 常规辅助检查 (生化电生理影像学病理),2. 神经系统遗传病诊断,症

7、状体征&诊断,(4) 遗传物质&基因产物检测,1) 染色体检查: 数目异常&结构畸变 染色体&23对 染色体断裂后导致缺失倒位重复易位等畸变 检查: 先天愚型患儿&双亲 精神发育迟滞伴体态异常 多次流产的妇女&丈夫 生过先天畸形病儿的双亲,染色体数量&结构 DNA分析 基因产物检测,常用的检测方法,2. 神经系统遗传病诊断,症状体征&诊断,2) 基因诊断: 用于单基因遗传病 检测假肥大型肌营养不良家族性ALS 等基因突变&连锁分析. 采用: Southern杂交法 聚合酶链反应(PCR)法 限制性酶切片段长度多态性分析(RFLP),(4) 遗传物质&基因产物检测,常用的检测方法,可检出 DNA

8、缺失重复 点突变 是否带致病基因 诊断对象 有症状患者 症状前患者 隐性遗传病 基因携带者 高危胎儿 (产前诊断)等,症状体征&诊断,2. 神经系统遗传病诊断,3) 基因产物检测: 免疫技术-对已知基因产物的遗传病进行蛋白分析 肌活检-假肥大肌营养不良症 免疫法-测定肌细胞膜抗肌萎缩蛋白(dystrophin) 含量,常用的检测方法,(4) 遗传物质&基因产物检测,症状体征&诊断,2. 神经系统遗传病诊断,避免近亲结婚, 推行遗传咨询 携带者基因检测 产前诊断 选择性人工流产, 防止患儿出生,防治,神经系统遗传病治疗困难, 预防尤为重要,措施,肝豆状核变性 铜螯合剂青霉胺, 促进体内铜排除 苯

9、丙酮尿症 低苯丙氨奶粉&苯丙氨酸降氨酶治疗 其他: 神经营养药 饮食疗法 酶替代(黏多糖型&型),防治,遗传病如早期诊断&及时治疗, 症状可减轻,随着人类基因组计划完成分子遗传学发展 神经系统遗传病的病因&发病机制阐明, 预期在不久的将来基因治疗会有令人鼓舞的前景,防治,基因治疗(Gene therapy) 应用基因工程技术替换增补校正缺陷基因,用病毒载体将外源正常基因导入靶细胞中 并正常表达,第二节 遗传性共济失调 Hereditary Ataxia,一组慢性进行性小脑性共济失调为特征的 遗传变性病,概念,世代相传的遗传背景 共济失调表现 小脑损害为主的病理改变,本病的三大特征,遗传性共济失

10、调(Hereditary ataxia),病变累及小脑&传导纤维, 脊髓后柱锥体束脑桥 核基底节脑神经核脊神经节&自主神经系统,概念,先出现共济失调步态, 逐渐加重, 终使患者卧床 临床症状复杂&交错重叠 同一家族可高度异质性, 分类困难,ADCA病变-小脑脊髓脑干变性 又称脊髓小脑性共济失调(SCA) 按临床特点&基因定位分21种亚型,常染色体显性小脑性共济失调 (autosomal dominant cerebellar ataxia, ADCA) 部分亚型基因已被克隆&测序 致病基因三核苷酸CAG重复序列动态突变, 拷贝数逐代增加,根据临床特征遗传方式生化改变分类(表18-1),概念,表

11、18-1 遗传性脊髓小脑性共济失调分类遗传方式&临床特征,(n为正常的三核苷酸重复序列次数，P为病人的重复序列次数),表18-1(续) 遗传性脊髓小脑性共济失调分类遗传方式&临床特征,一、Friedreich型共济失调 Friedreich Ataxia,一、Friedreich型共济失调(Friedreich ataxia),独特的临床特征 儿童期发病, 肢体进行性共济失调 伴锥体束征发音困难深感觉异常脊柱侧突 弓形足&心脏损害等,Friedreich(1863)首先报道 常染色体隐性遗传 人群患病率2/10万 近亲结婚发病率5.6%28%,形成异常螺旋结构可抑制基因转录 FRDA基因产物f

12、rataxin蛋白存在于脊髓骨骼肌 心脏&肝脏细胞线粒体内膜, 导致线粒体功能 障碍发病,病因,9号染色体长臂(9q13-12.1)frataxin基因 非编码区GAA三核苷酸重复序列异常扩增 正常GAA重复扩增42次, 病人661 700次,重复扩增愈多, 发病年龄愈早,一、Friedreich型共济失调(Friedreich ataxia),肉眼: 脊髓变细(胸段明显),镜下: 后索脊髓小脑束&皮质脊髓束变性 后根神经节&Clarke柱神经元丢失 周围神经胶质增生 脑干小脑&大脑受累较轻 心肌肥厚, 心脏扩大,一、Friedreich型共济失调(Friedreich ataxia),病理,

13、起病415岁, 偶见婴儿&50岁后起病 男女均可受累,临床表现,进展性步态共济失调, 蹒跚左右 摇晃&易跌倒 2年内双上肢共济失调, 动作笨拙 意向性震颤 膝腱&踝反射早期消失 小脑性构音障碍&爆发性语言 双下肢关节位置觉&振动觉受损,1. 首发症状,一、Friedreich型共济失调(Friedreich ataxia),跖反射伸性 足内侧肌无力&萎缩弓形 足伴爪型趾 严重脊柱后侧凸畸形残疾 &慢性限制性肺疾病 心肌病(超声心动图检出) 充血性心力衰竭(主要死因),临床表现,视神经萎缩 水平性眼震 感觉异常 震颤听力丧失 眩晕痉挛 下肢疼痛 糖尿病等,2. 常见体征,其他异常,跟膝胫试验&闭

14、目难立征(+) 上胸段脊柱畸形(75%) 视神经萎缩(约25%) 伴弓形足(50%) 伴心律失常&心脏杂音(85%) 伴糖尿病(10%20%),临床表现,3. 体征,X片-脊柱&骨骼畸形 MRI-脊髓变细 ECG-常见T波倒置心律失常&传导阻滞 超声心动图-心室肥大 VEP-波幅下降 DNA分析: FRDA基因18号内含子GAA66次重复,临床表现,4. 辅助检查,1. 诊断,儿童&少年期起病(下肢上肢)进行性共济失调 下肢振动觉位置觉消失 腱反射消失,诊断&鉴别诊断,构音障碍 脊柱侧凸弓形足 心肌病 MRI-脊髓萎缩 FRDA基因GAA异常扩增,诊断标准,确诊标准,2. 鉴别诊断,腓骨肌萎缩

15、症: 遗传性周围神经病 也可出现弓形足,诊断&鉴别诊断,多发性硬化有缓解-复发病史, CNS多数病变体征,2. 鉴别诊断,诊断&鉴别诊断,维生素E缺乏可引起共济失调 应查血清维生素E水平,共济失调-毛细血管扩张症 儿童期起病 小脑性共济失调 特征性结合膜毛细血管扩张,治疗,Friedreich型共济失调(FRDA)无特效治疗 轻症可支持疗法&功能训练 矫形(肌腱切断)术可纠正足畸形,5年内不能独立行走 1020年卧床不起 平均患病期约25年 平均死亡年龄约35岁 心肌病是常见死因,预后,二、脊髓小脑性共济失调 Spinocerebellar Ataxia, SCA,二、脊髓小脑性共济失调 (S

16、pinocerebellar ataxia, SCA),遗传性共济失调的主要类型,成年期发病 常染色体显性遗传 共济失调 遗传早现-连续数代发病年龄提前&病情加重,包括SCA1-21,本病共同特征,Harding根据是否伴 眼肌麻痹 锥体外系症状 视网膜色素变性 分为三型：ADCA型型型(表18-1) 为临床&基因诊断提供线索,SCA发病与种族有关 SCA1-2 意大利英国多见 SCA3 中国德国葡萄牙常见,脊髓小脑性共济失调(SCA),病因&发病机制,特征性基因缺陷 CAG三核苷酸重复编码多聚谷氨酰胺通道,常染色体显性遗传, 具有遗传异质性,该通道位于功能不明蛋白(ataxins)& 神经末梢P/Q型钙通道1A亚单位上,脊髓小脑性共济失调(SCA),CTG三核苷酸(SCA8) &ATTCT五核苷酸(SCA10) 重复序列扩增,其他突变,扩增片断大小与疾病严重性有关 发病年龄愈小, 病情愈重,病因&发病机制,病因&发病机制,影响细胞核的功能,