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1、梁固城 西安灵草生物医药科技有限公司,中药提取生产质量管理要点,2,1.中药提取的历史、现状、特点与存在的不足,1.1中药提取的历史,3,中药提取是随中药剂型的改革而产生、发展的，既沿承中药汤剂、酒剂等传统剂型浸提特色，反映中医药研究的成果，适应药剂随时代进步提高与满足中药现代化的要求。 中药提取直接关系到中药产品的质量，是中药生产过程中最复杂、最关键的环节，没有中药提取的现代化，中药现代化就是一句空话。中成药的生产随着综合国力的提升有了很大的改观，先进的生产设备和先进的管理经验纷纷在大中型企业得到应用和实施。 近30年来，中医药科技人员对传统浸提方法工艺参数进行了较为系统的考察与研究，建立了
2、目前公认的参数确定方法，为中药生产现代化提供了科学依据。 为了确保药品的质量，从1995年起对药品生产进行GMP认证，特别是2001年新修订的药品管理法明确对药品生产实行强制认证制度 ，使得中药生产设备设施、过程控制、生产技术、质量管理水平等均上了一个新的台阶。,4,1.2中药提取生产的特点 1.2.1 原料的多样性 （1）原料形态的多样性 （2）原料成分的复杂性 （3）有效成分含量的悬殊性 （4）处方的差异性 1.2.2提取操作的不稳定性 1.2.3提取生产过程的复杂性,5,1.3 中药提取存在的不足 1.3.1 提取原料质量把关不严 1.3.2 未严格按照提取工艺规定进行生产 1.3.3
3、提取工艺和设备比较简单、落后 1.3.4 提取过程质量标准体系不完善 1.3.5 生产企业GMP观念淡漠 2.中药提取工序的定位、面临与解决的问题、应遵循的几条准则及质控要点,6,2.1 中药提取工序的定位 中药成分复杂，为了提高疗效、减小剂量、便于制剂，药材一般需要经过提取、纯化处理。这是中药、天然药物制剂特有的工艺步骤，提取、纯化工艺的合理、技术的正确运用直接关系到药材的充分利用和制剂疗效的充分发挥，可以看做中药制剂的原料生产过程之一。 中药制剂的效果不可能通过活性成分的检测来决定，是在生产过程形成的，从药物的有效性分析，提取过程对药效起着决定作用，所以，对中药提取过程进行全面重点监控是极
4、其重要和必要的。 中药提取过程中提取、过滤、浓缩、干燥等单元操作对提取物成分及成分的量比有着重要影响 。,7,2.2 中药规范提取应遵循几条准则 GMP的实质是通过必备的硬件保障以及严格执行规程，防止药品在生产全过程中出现药品交叉污染、污染、混淆、人为差错,在药品生产过程中“严格执行GMP意味着不给任何偶然发生的事件以机会，即在中药提取生产过程建立健全质量保证体系并严格实施执行 。 2.2.1 药品GMP及检查标准 我国药品GMP（1998年修订）中在厂房与设施、物料等章节中对中药生产有规定，在专业性的附录专列中药制剂（共19条），对涉及中药制剂生产作了较为详细的规定。 在新发布的GMP检查标
5、准中，在机构与人员、厂房与设施、物料、生产管理等项均有具体的规定。,8,2.2.2 药品GMP实施指南（2001年） 该指南列出中药制剂及前处理及提取的工序规范操作要求； 中成药生产管理规范及实施细则 由国家中医药管理局颁布下发推行，该规范及实施细则颁布推行，对以系统的完善的科学的管理方法指导中成药的工业生产中质量管理工作起着重要的作用，其中提出“中药提取物及净药粉可视为制剂原料药”的规定至今仍有一定的指导意义。,9,2.2.3 中药、天然药物提取纯化工艺研究的技术指导原则 中药、天然药物提取纯化工艺研究是指根据临床用药和制剂要求，用适宜溶剂和方法从净药材中富集有效物质、除去杂质的过程。是中药
6、、天然药物制剂特有的工艺步骤。在提取、纯化及其后续的制剂过程中，浓缩、干燥也是必要的工艺环节。 基本内容（1）工艺路线研究，（2）工艺条件优化研究，（3）评价指标包括： 有效成分提取、纯化的评价指标主要是得率、纯度。 有效部位提取、纯化的评价指标除得率、含量等外，还应关注有效部位主要成分组成的基本稳定。 单方或复方提取纯化的评价指标应考虑其多成分作用的特点，既要重视传统用药经验、组方理论，充分考虑药物作用的物质基础不清楚的现状；又要尽量改善制剂状况，以满足临床用药要求。,10,2.2.4 国家药品监督管理局关于加强中药前处理和提取监督管理工作的通知（国药监安200284号，2002年3月16日
7、） 就有关中药前处理和提取问题作出了规定，强调“中药前处理和提取是中药生产的重要工序，也是保证中成药质量的关键环节”， 强调重视对中药提取工艺过程的质量控制。 2.3 中药提取规范生产必须面临与解决的问题,11,2.3.1 硬件建设先天不足，改造不到位 在上一轮强制GMP认证中，企业只重视了制剂车间的建设，而对提取老厂房的改造、新厂房的建设、设备更新的投入明显不足，有的甚至未建中药提取车间，成为中药企业实施GMP的第一大难题，硬件的不到位，在一定程度上影响中成药的质量保证。 一些中药企业没有自己的前处理车间，而是委托加工点加工，派驻点员监督生产过程，企业对加工受托企业没有管理权，在一定程度上前
8、处理提取阶段很难控制。 2.3.2 软件简单系统性差，难以满足中药提取生产过程的规范化要求 中药多为复方制剂，成分复杂，而对于中药复方的药效物质基础研究还很薄弱，许多机理尚未阐明。在中药生产过程中各工序的质量标准不够具体科学，许多质量指标还是物理外观指标多，定性指标不多，定量指标更少。,12,2.3.3 中药生产技术人员缺乏 在中药生产过程中各工序的质量标准不够具体科学，许多质量指标还是物理外观指标多，定性指标不多，定量指标更少。 中药生产在质量标准化方面存在着薄弱环节，只能靠加强生产管理才能得以保证产品质量，所对于GMP软件部分提出了更高的要求。 2.4.中药提取工序的质控要点,13,2.4
9、.1 规范工艺操作要求，确保提取有效性 （1）建立、健全生产工艺规程和标准操作文件，各关键工序的标准投料量、提取、浓缩、干燥、过筛、混和、储存等技术参数经验证后予以明确，每批提取物有产量和收率限度。 （2）生产操作记录表式设计科学，实时记录保持真实性完整性。如投料工序有称量、投料等记录；提取工序有提取溶媒、升温时间、提取温度、提取时间、溶媒回收等记录；浓缩工序有浓缩设备编号、浓缩温度、干燥时间、干燥浸膏提取量记录；各工序使用设备有编号等记录。 （3）提取生产过程所需的文件及记录可参照GMP实施指南（2001年）中药提取项下要求制定。 2.4.2 规范工艺质量管理，保证质量可控性 （1）中药材和
10、中药饮片混合投料时，要记录每批中药材和中药饮片的接收编号和数量。 （2）每种提取物有质量标准、检验项目和检验方法。 （3）对每种提取物进行稳定性试验，确定有效期。,14,2.4.3 重视中药提取物生产和储存过程中对微生物污染的控制 （1）未经净制的中药材不直接用于提取加工。 （2）鲜用中药材应在规定的时限内提取加工。 （3）提取、浓缩等厂房有良好的排风、排湿等措施。 （4）提取设备尽量密闭或加盖。 （5）有实时监控措施，保证中药提取物的储存符合温度、湿度要求。 3.中药提取规范化生产的要求及过程管理通则,15,16,17,3.1中药提取规范化生产的要求 3.1.1 中药制剂的生产有着自身的特点
11、和特定的规则，所以在中药生产过程中应严格执行药品生产质量管理规范（98年修订）及中药制剂（附录七）对中药制剂的生产质量管理的要求与规定。 3.1.2 中药制剂生产过程分为中药前处理（含中药炮制）、中药提取和中药制剂及中药包装四个环节，而其中前处理与提取是中药制剂中的关键质控要点，同时又是实施中药工业现代化的核心。中药制剂生产前需现制作净药材粉或中药提取物。 3.1.3 中药制剂提取物工艺过程包括净药材配料（按工艺要求分别配料）、提取（需用不同溶媒冷/热浸责、渗漉、煎煮、回流提取、萃取、提挥发油）、浓缩（常压/尚口、减压、真空）、干燥（喷雾、热风循环、真空），根据工艺要求干膏粉碎等；中药提取物生
12、产易产生大量水蒸汽，并使用大量易燃易爆熔媒；中药提取物生产及净药材的净制易产生大量废渣。 3.1.4 注射剂提取物应精制，中药注射剂、滴眼剂提取应使用纯化水，中药注射剂提取物精制厂房应符合相应洁净级别的原料药精、烘、包生产环境的空气洁净度级别要求。,18,3.2 中药提取过程生产管理通则 3.2.1 原辅料的验收及复核人 3.2.2 称量、配料 3.2.3 提取 3.2.4 过滤 3.2.5 精制（沉淀、转溶） 3.2.6 浓缩 3.2.7 干燥 3.2.8 粉碎 3.2.9 中间站与冷库,19,4.几个与中药提取有关问题及其对策 4.1 物料平衡问题 中药制剂由于前处理复杂，剂型繁多，工序时
13、间长等问题，一些工艺参数生产过程的质量控制还停留在传统的方法中，缺乏可行、明确的数据来控制质量，从而使一些中药企业仍存一些困惑，物料平衡就是其中一个问题。 由于中药材产地、收获季节、种子资源的不同可能对中药生产中的物料平衡带来影响，使收率大于或小于常规范围。企业可能采取一些不能接受的办法、措施，人为地实现物料平衡，由于这是引起差错或混药的关键点，在检查中是应引起注意的。 例 有的企业为了进行中药制剂生产的物料平衡，在提取结束后测定提取物的浸膏含固量，再根据浸膏含固量计算确定下道工序的其它原料、辅料的投料量，这一监控方法保证成品得率基本稳定在合理的范围。,20,4.2参照洁净(室)区管理的理解问
14、题 “用于直接入药的净药材和干膏的配料、粉碎、混合、过筛等的的厂房应能密闭，有良好的通风、除尘等设施，人员、物料进出及生产操作应参照洁净(室)区管理”。 目前各地都中药提取厂房中浓缩膏处理有不同的方法：非洁净厂房收浓缩膏，采用取样车，收膏部分设计为洁净间，采用管道输送。采用喷雾干燥，收粉部分为洁净间。常压敞口浓缩间独立间隔，应有有效的防污染设施。以上都不违反规范要求，但具体采用哪种应与工艺相结合。对此不能硬套标准，需客观评价试验、验证结果，否则应采取其他方法灭菌。对中药注射剂的提取物精制等操作则应参照有关原料药规定执行。 4.3 中药提取工序的再验证问题 中药企业领导应改变观念，把验证工作和产
15、品质量紧密地联系在一起。采用高新技术改造中药传统生产方式，直接涉及到采用先进设备，但若设计到工艺和质量标准的变化，对质量有影响的（主要是）必须报告，一般都应进行较严密的验证，以保证设备变化后仍能获得稳定可靠的产品质量。,21,中药生产企业在进行物料平衡的规定时部要进行科学的摸索与数据积累，同时在生产工艺、设备的不断更新、改进中，数据也应随之改。在实际的生产中应充分运用这一工具来使我们所做的一切更科学。企业应对得率的规定进行系统的验证，对于每个工序的限定中允许减少的部分说明去向，允许增加的部分说明情况；如果工艺或设备进行改进后应再做验证，证明原有限定是否符合更新后的生产条件。 提取工序再验证的项
16、目有（1）提取工艺验证，内容包括溶媒浓度、加入量、时间、温度、次数；（2）减压浓缩工艺验证，内容包括真空度、温度、药液加入速度、时间；（3）喷雾干燥工艺验证，内容包括雾化温度、压力、药液加入速度、风量；（4）产品验证，内容包括按照工艺规程是否可以生产合格的产品，以上各验证操作可采用回顾性验证，即对批生产进行统计分析，考察数据是否发生漂移，为生产提供基础数据支持。（5）清洁验证，可采用同步验证。有关中药提取验证的相关内容可参照中药生产验证指南及GMP实施指南中药提取项下的要求。,22,23,4.4 中成药质量标准提取中存在的问题及解决方法 中成药标准中多年不变的制法项内容显现出滞后于药品生产现状、落后于制剂工艺的改进和发展，出现了与药品生产实际状况脱节或不符的问题，影响了药品的生产和监督管理。 4.4.1 提取液浓缩的问题 从目前生产企业使用的设备情况来看，药液浓缩一般都是在减压状态下进行。减压浓缩可以提高浓缩效率，缩短药液受热时间，降低药液浓缩时的温度，有效
