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1、药物的生物转化 （Biotransformation）,药物的生物转化含义,药物代谢反应（drug metabolism）反应，即是药物的生物转化 是指药物在生物体内发生的有机化学反应。 产物称之为代谢物,药物生物转化反应的由来,1829年，Liebig在马尿中获得苯甲酸的代谢物：马尿酸（苯甲酰甘氨酸）。,药物生物转化的反应机理的研究则开始于70年代 研究表明每个体细胞均有生物转化能力。,药物生物转化反应的主要器官,肾、肠、肺、血液、 皮肤、肝脏。,肝脏含有大部分代谢活性酶。 酶的分布：肝脏的内质网膜系统和肝线粒体。,肝脏中存在的几种重要的生物转化酶,药物生物转化反应类型,Phase I 反应
2、 在药物分子上产生结构改变的反应（包括药物的 氧化、还原、水解反应）。 结果：产生初级代谢物，使药物分子的活性改变。 Phase II反应 Phase I 反应初级代谢物与体内物质结合。 结果：使所有的药物完全失活，增加其水溶性，易于排泄,Phase I 反应,主要为氧化反应 肝脏微粒体单加氧酶（monooxygenase）催化反应（即P450同功酶）,芳香结构的羟基化,保泰松,N- O- 脱烷基化,脱氨氧化,醇氧化,醛氧化,Phase I I反应-结合反应(conjugation),药物生物转化中主要的结合反应,葡萄糖醛酸基团的来源：脲嘧啶二磷酸葡萄糖经氧化形成。活性形式为UDP-D葡萄糖醛
3、酸,谷胱甘肽结合反应的生理学含义,谷胱甘肽（GlyCysGlu）,谷胱甘肽结合反应举例,体内药物生物转化反应的特点,底物非专一性的生化反应 氧化反应占据主要地位 大部分代谢物的水溶性增强 代谢反应的竞争性与序列性相结合,药物代谢酶系几乎能够对无限结构变化的分子的特定部位与官能团发挥作用。 相关酶失去了底物专一性（对机体是保护性的反应） 酶促反应速度较慢（提供了多数药物发挥作用的作用时间。,从生物学的角度出发：动物机体是一个反应器，它的基本原则是碳原子的受控氧化。 低氧化态的碳原子的氧化是动物机体的重要能源。 对大多数药物来讲：低氧化态的碳原子是其分子的基本组成成分。 因此，药物的氧化过程占据主
4、导地位。,前提条件：进入血液循环系统的药物和其他异体化合物，只有具有一定的水溶性时，才能以溶解的形式随尿、胆汁、或其他排泄液排除体外。 多数异体化合物是是脂溶性的 不经生物转化代谢为较高水溶性的产物，结果将导致其在体内的累积，干扰细胞的正常活动。 糖精和色氨酸，有异常高的水溶性，可直接排除。,药物分子进入体内，可能经历的生物转化过程一般要受到药物分子本身的各种官能团和结构因素的影响。 对每一种药物而言，只产生一种代谢产物的例子很少。 药物生物转化反应是竞争性与序列性反应并存的复杂模式。,总结,药物在体内经过生物转化，一般随着分子极性的增强、水溶性 的提高，药理活性减弱甚至完全失活，我们称之为生
5、物解毒。 少数药物代谢产物的活性高于母体药物，我们称之为生物活化。 生物转化过程还可使某些药物和其他外源性物质毒性增强， 我们称之为生物毒性化,例如：磺胺药物百浪多息 体外无抗菌活性，通过生物转化释放出活性代谢物磺胺。,过去一般认为生成葡萄糖苷酸结合物是代谢灭火的最有效机制。 近年来发现：吗啡在体内生成的代谢物6O葡糖苷酸的镇痛活性比母体药物高许多倍。,导致毒性的是：代谢形成地高反应性中间产物，包括药物分子上的C,N,S等由细胞色素P450氧化形成的亲电活化产物,对药物生物转化过程的认识与理解，使人们在药物设计中可能有针对性地对药物分子进行改造，控制或利用药物在体内地转化反应，优化药物动力学性质，以实现改善疗效，降低毒副作用，方便使用等目的。,
