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1、1,缓释、控释制剂 Sustained and Controlled Release preparations,2,第一节 概 述(Introduction),一缓释、控释制剂的概念 1缓释制剂(sustained-release preparations)：是指通过延缓药物从制剂中释放速率，降低药物进入机体的速率从而延长药物的作用时间达到更好的治疗效果的一类制剂。 2控释制剂（controlled-release preparations)：药物能够在预定时间内，以预定的速率释放，使血药浓度长时间维持在有效浓度范围内的一类制剂。,3,4,控释制剂,从广义上认为，控释制剂可分为定速、定位与定时
2、控释制剂。 （1）定速控释制剂（time-controlled release preparations ）： （2）定位控释制剂（site-controlled release preparations）： （3）定时控释给药系统（time- controlled release preparations）：,6,三、口服缓释、控释制剂,1、类型,缓释、控释制剂,骨架型,不溶性骨架片亲水性骨架片 溶蚀性骨架片,水不溶性膜包衣片微孔膜包衣片 渗透泵片,贮库型,骨架型：药物以分子、微晶或微粒的形式均匀分散在各种载体材料中。 贮库型：药物被包裹在高分子聚合物膜内。 以片剂为例又分为：,7,2、口服
3、缓释、控释制剂的特点,（1）对半衰期短或需要频繁给药的药物，可减少给药次数，提高病人的服药顺应性。 （2）可使血药浓度平稳，避免峰谷现象有利于降低药物的毒付作用，特别对于治疗指数较窄的药物，制成缓释、控释制剂可保证用的安全性与有效性。 （3）可减少药物的总剂量，采用比普通制剂更小的剂量而达到更好的治疗效果等。,普通制剂的血药浓度示意图,缓释制剂的血药浓度示意图,8,第二节 缓释、控释制剂释药机制与方法,一、溶出速率控制（Control the rate of disolution） 机制：通过材料的缓慢的溶蚀（或溶解）特性来控制药物的溶出速率，达到药物缓释与控释的目的。在这类制剂中药物的溶出是
4、药物释放的限速步骤，制剂中的药物溶出过程服从Noyes-whitney方程，即 公式中dC/dt：溶解速度；kD：溶解速度常数；A：表面积；Cs：药物的饱和溶解度；Ct：药物的浓度。,9,方法： 1以缓慢的溶蚀（或溶解）材料制成骨架型或包衣型片剂、小丸及颗粒。 2降低药物的溶解度或溶出速率，,10,二、扩散速率控制 （Control the rate of diffusion ）,机制：采用不溶性材料制备缓释、控释给药制剂，药物通过膜孔或孔道扩散释放药物。通常所用的材料是不溶性的聚合物，这样的制剂分为通过包衣膜扩散（贮库型）与通过骨架扩散（骨架型）。,11,1、通过包衣膜扩散（贮库型）的药物制
5、剂,（1）水不溶性包衣膜： 药物组成的芯即贮库，周围由不溶性聚合物膜包围，膜的性质决定药物释放速率，药物的释放服从Ficks第一扩散定律，即： 公式中dM/dt：释放速率；A：面积；D：扩散系数；k：药物在膜与囊心之间的分配系数；L：包衣层厚度；：膜内外药物的浓度差。 特点： （1）当A、L、D、k 与C保持恒定，则释放速度就是常数，为零级释放过程。实际上这种制剂很难保持所有参数不变，所以药物的释放将不服从零级释放规律。 （2）释药后有残余骨架。 （3）一旦膜受损，则可导致毒性。,12,（2）微孔膜包衣： 若在膜材中加有适量的致孔剂（水溶性材料），当包衣制剂与水性介质接触时，致孔剂溶解，形成水
6、溶液填充的微孔，溶解的药物通过这些孔道扩散出来。药物的释放速率服从下列公式： 公式中各符号的物理意义同上。 特点： （1）膜内药物维持饱和浓度，且膜内外存在漏槽状态，可获得零级或接近零级的药物释放 （2）并可通过改变聚合物膜的特性与膜孔来控制药物的释放速率， （3）释药后有残余骨架。 （4）一旦膜受损，则可导致毒性。,13,2通过骨架扩散（骨架型）的药物制剂,骨架型给药制剂是将药物均匀分散在不溶性聚合物骨架中，药物在包覆于系统外层的溶液中溶解，然后扩散出骨架，这个过程在溶液与固体药物之间的界面持续进行，使固体药物不断溶出。这种扩散控制的系统，要求骨架内药物颗粒溶出速率必须显著大于扩散速率，即药
7、物有很好的溶解度。,14,药物通过骨架中弯曲孔道扩散速率符合Higuchi方程，即： 公式中Q：单位面积在时间t的释放量；D：扩散系数；P：骨架中的孔隙率；S：药物在释放介质中的溶解度；：骨架中的弯曲因素；C：药物在骨架中的含量。 此公式的假定条件： （1）药物释放时保持伪稳态（pseudo steady state）； （2）CS，即存在过量的溶质； （3）理想的漏槽（sink condition）状态； （4）药物颗粒比骨架小得多； （5）D保持恒定，药物与骨架材料没有相互作用。,15,此类制剂易于制备，但不易达到零级释放。扩散控制的骨架型给药系统的制剂有：硫酸亚铁缓释片、普鲁卡因酰胺缓释
8、片等。 方法：（1）包衣；（2）微囊化；（3）制成不溶性骨架片；（4）增加介质的黏度（注射剂与液体制剂）；（5）制成W/O型乳剂等。,16,三、溶蚀（或溶解）扩散控制（Control the rate of erosion and diffusion）,机制：溶蚀-扩散控制的给药系统是溶出限速和扩散限速相结合的过程，一般用可溶蚀的厚块、圆筒和球形的模型来描述其释放机制。 公式中的n值，对于球形模型n为3，对于圆筒形模型n为2，对于厚块形模型n为1；是球形或圆筒形的半径或厚块形的半高；Mt是t时的释放量；M是开始的释放量；C0为骨架中单位体积的量。 共同特点：药物（可溶性药物）通过孔道扩散与骨架
9、材料的溶蚀而释放出药物。由于聚合物溶解或溶蚀，药物扩散的路径长度在改变，形成移动界面扩散系统。药物释放的影响因素较多，释药动力学较难控制。,17,1溶蚀性（蜡质）骨架片 释药特点：一方面药物（可溶性药物）通过孔道扩散，另一方面阻滞剂在水中被酸或酶水解或酶解而控制释药，释药后无残留材料。 2亲水性凝胶骨架片 释药特点：药物溶解在骨架聚合物中，当与水接触时，药物溶解并从溶胀的骨架中扩散出来，释放速度取决于聚合物的溶胀速度、药物溶解度和在骨架中溶解的药量，这种制剂通常不易发生突释，因为聚合物溶胀在药物释放之前，释药后无残留材料。,18,四、渗透压控制（Control the rate of osmo
10、sis）,利用渗透压原理制成的控释制剂，能均匀恒速释放药物。如口服渗透泵片。 1渗透泵片结构： （1）片芯（药库）：为水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料制成； （2）包衣半透膜：外面用水不溶性的聚合物包衣，成为半透膜，水可渗过此膜，但药物不能。 （3）释药孔：在片面的一侧或两侧用激光开一细孔。,19,2释药过程：当与水接触后，水即通过半透膜进入片芯，使药物溶解成为饱和溶液，由于膜内外渗透压的差别，药物饱和溶液由细孔持续以恒速流出，直到片芯内的药物溶解殆尽。 3渗透压释药原理可用下式说明： 式中, dM/dt为溶出或释放速度，k为膜的穿透常数，为渗透压差，A为膜的面积，L为膜的厚度，Cs为药物的
11、溶解度。公式右边的 、k、A、L均为常数，若片芯内Cs保持不变，则此释放过程为零级过程。,20,4影响药物释放的因素： （1）半透膜的厚度：越厚越慢。 （2）半透膜的渗透性：与膜的孔隙率有关，孔隙率越大，越有利于水的渗透。 （3）片芯处方：渗透活性物质浓度越高，渗透压越大。 （4）释药小孔直径：越小，释药慢，反之则快。 （5）片剂的大小：越大，释药越快。 5特点 （1）只要膜内药物维持饱和溶液状态，则以零级速率恒定释放药物。理论上药物的释放与药物的性质无关。 （2）体内外相关性好。 （3）材料易得，工艺简单，但激光打孔设备较昂贵。,21,五、离子交换交换法（Ion-exchange）,机制：有
12、机胺类药物的盐与阳离子交换树脂的氢离子交换后，或有机羧酸盐或磺酸盐与阴离子交换树脂形成药树脂（复合物），此类药树脂中的药物被胃肠道中的正、负离子置换出来。因此具有缓释作用。 （树脂+-药物-）+ X- （树脂+-X-）+ 药物- （树脂-药物+）+ Y+ （树脂-Y+）+ 药物+ 适用范围：只适于解离型、小剂量的药物。,22,第三节 口服缓释、控释制剂的设计,一、药物的选择（Selection of drug） （一）药物的理化性质 1药物的剂量：单剂量最大为 0.51.0g。 2pKa、解离度：对弱酸弱碱性药物，应注意消化道pH对药物释放的影响，非解离型药物易通过生物膜。 3溶解度：溶解度0
13、.01mg/ml，本身具有缓释作用。 4分配系数：药物的油水分配系数不宜过大或过小。 5药物的状态：液体药物制备缓控释制剂较困难，最好先固体化（如微囊化）。 6稳定性：胃中不稳定的药物，如丙胺太林和普鲁本辛，不宜制成缓释、控释制剂。,23,（二）药物的生物因素 1根据药物半衰期： t1/228h适宜，如：5-单硝酸异山梨醇（t1/2为5 h）、茶碱（38 h）、心得安（3.14.5 h）等。24ht1/21h，不适宜制成该类制剂 2根据药物吸收与吸收部位： 在胃与小肠均有吸收的药物，吸收的最大半衰期应控制在34hr（Ka=0.170.23h-1），以保证药物在812hr内完全吸收；在十二指肠与
14、空肠有吸收的药物，应设计成胃内漂浮制剂；一般吸收速度常数低的药物不太适于制备口服缓释、控释制剂。 3根据药物代谢：吸收前有代谢的药物，不适宜制成缓释制剂，如要制成缓释制剂，需加入代谢的抑制剂。,24,二、辅料的选择,1骨架型阻滞材料 （1）溶蚀性骨架材料(疏水物质)： 1）脂肪与脂肪酸类：单甘酯、氢化植物油、矿（动）物油、硬脂酸类等 2）蜡类：蜂蜡、巴西棕榈蜡、虫蜡。 3）脂肪醇类：十六醇、十八醇等 （2）亲水骨架材料： 1）纤维素及其衍生物类：MC、CMC-Na、HPMC（高黏度） 2）多糖类： 3）其他：PVP、卡波普等。 （3）不溶性骨架材料： EC（Surelease, Aquacoa
15、t）、聚甲基丙烯酸酯、聚氯乙烯、聚乙烯、硅橡胶, 肠溶材料CAP, HPMCP, Eudragit L/S 100等）。,25,2包衣膜阻滞材料 （1）不溶性膜包衣材料：EC、醋酸纤维素（CA）等 （2）肠溶材料： CAP, HPMCP, Eudragit L/S 100等。 （3）微孔膜致孔材料：PEG、PVA、PVP、SLS 糖、盐等,26,三、设计要求 1生物利用度（bioavaibility ）：生物利用度应为普通制剂的80%120%；若药物的吸收主要在胃和小肠，可设计12h服药一次，若药物在大肠也有吸收，可设计成24h服药一次。 2峰浓度与谷浓度比：缓、控释制剂的稳态血药峰浓度与谷浓
16、度比应小于普通制剂。据此半衰期短、治疗指数窄的药物，可设计12h服药一次。而半衰期长、治疗指数较宽的药物，可设计24h服药一次。,27,第四节 缓释、控释制剂的制备,一、骨架型缓释、控释制剂 骨架片（matrix tablet）：是指药物与一种或多种惰性固体骨架材料通过压制成型技术制成的片剂，药物分散在多孔或无孔的材料中，通过多种机理释放药物，使药物缓慢释放。,28,缓、控释骨架片分类,29,（一）亲水凝胶骨架片（hydrophilic gel matrix tablets ）,1处方组成 主药 +亲水凝胶材料 + 其他辅料 2药物的释放特点：药物的溶解性能不同，释药机制不同，溶解度大的药物，以扩散速率方式释药，溶解度小的药物，凝胶的溶蚀速率决定药物的释放速率。最后凝胶完全溶解，药物全部释放。,30,（二）溶蚀性骨架片（biorodible matrix tablets）,1处方组成 主药 + 溶蚀性材料 + 其他辅料 2药物的释放特点：药物与辅料（水溶性）通过孔道扩散与载体材料的溶蚀控制药物
