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1、,第九章 核苷酸代谢,第一节概述 一、核苷酸的主要生理功能： 合成DNA、RNA的原料，这是体内核苷酸最重要的功能。 生物体的直接供能物质：ATP、GTP、UTP、CTP等。主要为ATP 某些核苷酸的衍生物是多种生物合成过程的活性中间物质: UDP葡萄糖是糖原合成的活性中间物质CDP甘油二酯是甘油磷酸酯合成的中间活性物质等。 环核苷酸cAMP与cGMP作为信息分子，参加物质代谢和生理过程的调节。 AMP是某些辅酶(NAD+、NADP+、FAD、辅酶A)的组成成分。,二、核苷酸的代谢动态,第二节核苷酸的合成代谢 从头合成(de novo synthesis)途径：利用简单物质为原料，经过一系列酶
2、促反应（复杂过程），合成核苷酸。 补救合成(或重新利用，salvage pathway)途径：利用体内游离的碱基或核苷（现成原料），经过比较简单的反应过程，合成核苷酸。,一、嘌呤核苷酸的合成代谢 1、从头合成途径：从头合成是体内嘌呤核苷酸合成的主要途径,原料：磷酸核糖、甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、CO2及一碳单位 部位：胞液,图1. 嘌呤环原料来源 【记忆】“竹竿”（Gly）立中央，“谷子”(Gln)下面长，二氧化碳“天”(Asp)上飘，“假仙”（甲酰）在两旁,活性磷酸核糖形式：磷酸核糖焦磷酸（PRPP） 两个阶段：首先合成IMP，再由IMP转变成AMP与GMP 嘌呤核苷酸是在一磷酸水平上合成
3、的 在合成嘌呤核苷酸的过程中逐步合成嘌呤环 调节酶：磷酸核糖焦磷酸激酶、磷酸核糖酰氨氨基转移酶,磷酸核糖酰胺转移酶催化的反应是嘌呤核苷酸合成的托管步骤（committed step，关键步骤），AMP与GMP能够协同抑制此酶的活性,2、补救合成：脑、骨髓等只能进行补救合成,自毁容貌症：完全缺少次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）,二、嘧啶核苷酸的合成代谢 1、从头合成途径,原料：磷酸核糖、天冬氨酸、谷氨酰胺、CO2 部位：胞液,两个阶段：首先合成UMP，再由UMP转变成CTP与dTMP 胞嘧啶核苷酸的生成发生在三磷酸水平，由UTP转变为CTP 先合成嘧啶环，再合成嘧啶核苷酸 调节酶：磷酸
4、核糖焦磷酸激酶（PRPP合成酶）、氨甲酰磷酸合成酶（CPS，位于细胞液中）,2、补救合成,原料：NDP（dTMP的直接原料为dUMP） 脱氧（还原）过程发生在二磷酸水平 dTMP的生成发生在一磷酸水平，但脱氧（还原）过程仍然发生在二磷酸水平,三、脱氧核糖核苷酸的生成,四、抗代谢物：竞争性抑制 1、6巯基嘌呤（6MP）：次黄嘌呤（I）的类似物，抑制HGPRT及嘌呤核苷酸的补救合成。在体内可转变为6巯基嘌呤核苷酸，抑制嘌呤核苷酸的从头合成。 2、5氟尿嘧啶（5FU）：胸腺嘧啶的类似物，抑制胸腺嘧啶核苷酸的合成。 3、阿糖胞苷：胞苷的类似物，抑制dCDP的生成。 4、氨甲蝶呤（MTX）：叶酸类似物，
5、抑制四氢叶酸的合成，从而同时抑制嘌呤核苷酸和胸腺嘧啶核苷酸的从头合成 5、氮杂丝氨酸：Gln类似物，同时抑制嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的从头合成,第三节核苷酸的分解代谢 一、嘌呤核苷酸的分解代谢 1、分解代谢,最终产物：尿酸 关键酶：黄嘌呤氧化酶 代谢抑制剂别嘌呤醇,2、嘌呤代谢障碍导致的相关疾病痛风,痛风的机理：尿酸生成过量或尿酸排出过少。如：次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）不完全缺乏促使嘌呤核苷酸过度生成 别嘌呤醇治疗痛风的机理：次黄嘌呤类似物，竞争性抑制黄嘌呤氧化酶；或转变为别嘌呤醇核苷酸，抑制嘌呤核苷酸从头合成,二、嘧啶核苷酸的分解代谢,最终产物：氨基酸、CO2、NH3 U、C
6、 -Ala、CO2、NH3 T -氨基丁酸、CO2、NH3,（-Ala、-氨基丁酸均属于氨基酸）,R-5-P 5磷酸核糖,PP-1-R-5-P 1-焦磷酸-5-磷酸核糖（PRPP）,H2N-1-R-5-P 1氨基5磷酸核苷（PRA）,ATP AMP,PRPP合成酶,谷氨酰胺 谷氨酸,酰胺转移酶,（1） IMP的合成,（2）AMP和GMP的合成,（二） 补救合成途径（或重新利用） salvage pathway,1. 器官： 脑、骨髓,3. 生理意义： 节省能量和原料 是脑和骨髓合成嘌呤核苷酸的唯一途径,2. 原料：嘌呤碱（由红细胞从肝脏运输来）,（三）嘌呤核苷酸的相互转变,表9-2 两种氨基甲
7、酰磷酸合成酶的比较 - 氨基甲酰磷酸合成酶I 氨基甲酰磷酸合成酶II - 分布 线粒体（肝） 胞液（所有细胞） 氮源 氨 谷氨酰胺 变构激活剂 N-乙酰谷氨酸 无 反馈抑制剂 无 UMP（哺乳动物） 功能 尿素合成 嘧啶合成 -,（2）CTP的合成,2. 从头合成的调节,（二）嘧啶核苷酸的补救途径,（四）脱氧（核糖）核苷酸的生成 特点：一般是在二磷酸核苷（dNDP）水平上进行,嘧啶核苷酸类似物的作用环节,二、嘌呤核苷酸的分解代谢 1.部位： 肝、肾、小肠 2.终产物 尿酸（uric acid) 3.基本过程,4. 意义 正常人： 血尿酸 119-357 mol/L （2-6 mg/dl） 男
8、267.7 mol/L （4.5 mg/dl） 女 208.2 mol/L （3.5 mg/dl）,血尿酸 8 mg/dl 结晶 沉积组织 痛风（gout）,【重要内容】 1复述核苷酸的生理功能。 2记住核苷酸有两条合成途径，核苷酸从头合成途径中嘌呤、嘧啶环各元素或组件的材料来源。熟记核糖核苷酸、脱氧核糖核苷酸的生成方式。 3. 写出与核苷酸补救合成有关的酶名称、功能、酶缺陷相关的疾病。 4熟记核苷酸抗代谢药物的作用机理及临床意义。 5记住核苷酸体内分解代谢终产物。 6. 说明别嘌呤醇治疗痛风的原理。 7重要概念：从头合成(de novo synthesis)、补救合成(或重新利用，salvage pathway),复习题： 1.体内嘌呤碱合成的原料有那些 2. 体内嘧啶碱合成的原料有那些 3.嘌呤核苷酸从头合成的关键酶是那些 4.脱氧核苷酸一般是在哪一级水平上进行的 5. 嘌呤和嘧啶环体内分解的主要产物有那些 6.别嘌呤醇为何能治痛风 7.dTMP是如何生成的 8.嘌呤和嘧啶核苷酸抗代谢物为何能治疗肿瘤,
