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1、绿色化学与工艺研发,姚建文 博士 烟台大学药学院药化教研室,2,主要内容, 绿色化学 Green Chemistry 工艺研发的若干问题 Some question about Process Dev,3,精细化学品让生活变得美好,4,精细化学品的制造过程使环境变得沉重,6,挑战与机遇,把控制人口、节约资源、保护环境放到重要位置，使人口增长与社会生产力的发展相适应，使经济建设与资源、环境相协调，实现良性循环。,7,绿色化学（Green Chemistry）,把生态从恶性循环(Eco-evil life-cycle)转变到良性循环(Eco-friendly life-cycle)的化学过程. 是
2、环境优先的化学，以提高资源利用率和保护环境为目的化学 良好的工艺化学(good process chemistry) 不等于绿色化学,8,衡量化学工艺的效率或绿化程度(Efficiency in chemical process or “Greeness”),9,理想的原子经济性的合成反应是原料分子中的原子百分之百地转变成产物,或仅仅需要催化剂（可循环套用） 例如：有乙烯制备环氧乙烷的过程，以往方法是： CH2=CH2 + CaCl2 + H2O 28 71 74 44 111 18 原子利用率：44/（28+71+74）=25% 而采用了新的催化方法： 2CH2=CH2 + O2 2 原子利
3、用率就为100%,10,化学工业的环境因子(E-Factor),11,绿色化学反应具有以下的特点,1、采用无毒、无害的原料 2、在无毒无害的反应条件下进行 3、具有“原子经济性”，即反应具有高选择性，极少副产品，甚至实现零排放 4、产品应是环境友好的 5、满足“物美价廉”的传统标准,12,绿色化学的12条原理,美国学者Paul T. Anastas 和John C. Warner于1998年提出并已被国际所接受, 实质就是减少或消除化学产品在设计，生产和应用过程中使用或生成有害物质.,13,1. Prevention,“防废，危，毒，和事故于未然”,基于科学和技术对化学过程进行绿色设计,基于最
4、终成本对化学过程进行绿色设计,原料和试剂的双重性：工艺开始时，它们是有用的；工艺结束时，未消耗的就是废物了！然而废物的分离，处理，清除等和与之相关的资源消耗的成本则大大增加。,14,2.Design of Greeness Chemical Process,“物尽其用”：最大限度地将工艺中所使用的物料转化为产品,氢化反应(Hydrogenation),15,羰基化反应(Carbonylation),烯烃在Ni(CO)4催化剂的存在下吸收CO和H2O制备增加一个碳原子的羧酸,16,3.Design of Safer Substances,It should be designed to use
5、and generate substances that possess little or no harm to human health and the environment,降低物料的危害： 1、减少排放(release)和接触(exposure)，如： 工程控制，人员保护服，呼吸器等； 2、减少或消除危险物料的使用（ 绿色化学设计）,17,4.Design of Safer Chemicals and Products,It should be designed to preserve efficacy of function while reducing toxicity,1、分子
6、结构的毒理和作用机理分析，用于指导药物分子的修饰 2、分子结构中与毒性有关的官能团的转变 3、改变分子的理化性质以降低有害产品的生物有效性(bioavailability),18,5. Safer Solvents and Auxiliaries,A 最大限度地使用ICH Q3C中class 3溶剂(低毒性，低风险) ICH（ International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of pharmaceuticals for Human Use） 人用药物注册技术要求国际协调会。
7、 Q3C杂质：残留溶剂的指导原则，依据毒性大小，溶剂分为三类。,19,（1）第一类溶剂：应避免的溶剂，为人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物。 （2）第二类溶剂。应限制的溶剂，非遗传毒性、动物致癌或可能导致其他不可逆毒性、神经毒性或 致畸性的试剂。可能具其他严重的但可逆毒性的溶剂。 （3）第三类溶剂：低毒性溶剂，对人体低毒的溶剂，无须制定接触限度；第三类溶剂的PDE 为每天50mg 或50mg 以上。 注： 是 permitted daily exposure 的缩写，指每日摄入药物中残留溶剂的可接受最大摄入量,20,第一类溶剂及其限度（避免使用）,21,22,第三类溶剂（在GMP及其他质量
8、要求中应限制）,23,24,B 使用清洁反应媒介(cleaner reaction media) solvent-free system；aqueous system； supercritical fluid CO2；ionic liquids； C 高效工艺(efficient process) 使用单一溶剂，溶剂用量最小化，减少中间提取步骤；免除辅料(干燥剂，脱色剂，硅胶，硅藻土等)的使用；免除色谱柱的使用(column-free),25,6. Design for Energy Efficiency,*使用另类能源 光能(photochemistry) 微波(microwave) 超声波
9、(ultrasonic) * 高效工艺(efficient process) 室温条件下的反应 使用催化剂 减少分离，提纯(蒸馏，重结晶，过滤)等步骤,26,7. Use of Renewable Feedstocks,*可回收的(recyclable) 溶剂 副产品 辅料 催化剂 *可再生的(renewable) CO2 CH4 H2 O2,27,8. Design for Degradation,任何化学产品应当被设计成在它的使用周期之后，是可被降解的 可降解途径(degradation pathway) - 生物降解(biodegradable) 光降解(photodegradable)
10、 水解(hydrolysis) 氧化降解(oxidized degradable),28,9. Reduce Derivatives,Unnecessary derivatization should be avoided whenever possible common derivatization pathways 1、保护与去保护(protection/deprotection) - 多肽合成，多种官能团并存， 2、手性辅助合成(chiral auxiliary) 3、官能团的活化(activation of functional group) Friedel-Crafts reacti
11、on using Lewis acid AlCl3 4、形成好的离去集团(making a good leaving group) 羟基活化(-OMs, -OTf) 5、成盐(salt formation),29,10. Catalytic Reagents,应当成为工艺的首选 催化功能 (Facilitation) 增强选择性(Selectivity enhancement) 手性选择 (enantioselectivity: R vs. S) 区域选择 (regioselectivity) 反应点选择 (monoaddition vs. multiple addition; C-alkyl
12、ation vs. O-alkylation; etc) 能量最低化(Energy minimization) 降低温度 缩短反应时间,30,11. Real-time Analysis for Hazard Prevention),没有测量就没有控制 (You cannot control what you cannot measure) “防患于未然” 同步分析(in real-time analysis, PAT) 中控分析(in-process analysis) 终点确定(end-point determination),31,12. Minimize the Potential f
13、or Chemical Accidents,化学事故的类别 泄漏(release): 毒性物料(toxic substances) 爆炸(explosion): 易爆性物料(explosive substances) 火灾(fire): 易燃/可燃性物料(flammable substances) 防范措施 避免毒性物料的使用 使用固体或高沸点液体物料 避免卤气（Cl2，F2）等的使用,32,承诺社会(Commitment to Society),33,工艺和化学的关系,工艺研发的目的是将化学转化为生产技术 技术水平的差别表现在： 产品开发能力(创造力) 生产成本、产品质量 安全生产和环保 工
14、艺研发的结果是把复杂的化学问题问题 简单化。 # 车间工人是不懂化学的!,34,实验室和生产车间的差别,反应 容器型状、表面积 加料方式、反应安全性 反应速度、导/散热 体积、三废、中控 后处理 干燥去水 (无水Na2SO4) 蒸馏 (旋转蒸发) 分离 纯化 柱层析 蒸馏、结晶,“从实验室规模到产业化生产碰到了麻烦”,35,工艺研发三阶段,化学反应 平衡反应方程式、物料平衡、副产物、稳定性 确定反应试剂/溶剂、反应参数、中控(IPC) 后处理 产物两相分布、pH因素、杂质/试剂/溶剂的去除 分层/过滤速度、分离效果、避免乳化 常用方法: 蒸馏、提取、沉淀/过滤 纯化 去除杂质、控制产品质量 常
15、用方法:蒸馏/精馏、结晶/重结晶、成盐 工艺是设计出来的、不是优化出来的!,36,工艺研发的知识范畴,DOE 和 反应参数优化,反应筛选,反应开发,两相 分布测定,反应液 稳定性检测 (稳定性、破坏性),pKa 测定(成盐),溶解度测定,37,工艺研发-从探索性的至理想的”,早期开发,探索性的,实用的,高效的,理想的,Identify Pathway,Create Knowledge,Verify Assumptions,合成,10s g 10s kg 100s kg 1000s Kg,药物发现,工艺研究和开发,产业化生产,工艺,后期开发,专利、论文,38,一些工艺研发的实例,工艺研发着眼于解
16、决： 生产安全 产品质量 生产操作 生产成本 环保问题,39,例1: 控制副产物的生成,放大问题 反应慢、质量不稳定 反应中副产物的生成(40%)没法控制 后处理过滤铁泥速度太慢(十几小时!),40,例1: 理解化学反应,化学反应 确定主要副产物为 3, 4, 5 副产物的形成和NH4Cl, MeOH, H2O有关 发现反应速度和pH有关 用氢化代替铁粉还原造成脱氯产物,41,例1: 硝基还原工艺优化,工艺优化 用乙酸/盐酸代替氯化铵可控制副产物生成 新工艺反应速度明显加快(1h) 反应后加入碳酸钾解决了铁泥过滤问题 成功放大到50Kg规模, 收率从5060%提高到80-90%,42,例2: 留意聚合物,放大问题 反应是两相的，P2S5不溶于二甲苯 后处理/纯化方便。热分离, 有机相冷却过滤 收率低、无副产物(P2S5相反应后分离掉) 放大时收率明显降低 (问题?),43,例2: 稳定性试验、反应筛选,化学反应 稳定性试验发
