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1、,镇痛药物的合理使用,李正翔 天津医科大学总医院 2015年9月19日,2,非甾体抗炎镇痛药 阿片类镇痛药 钙离子调节镇痛药,组织损伤,细胞损伤,血栓素 (如：血栓素A2),细胞膜磷脂,炎性 刺激,花生烯酸,环氧 化酶,前列腺素 (如：前列腺素E2),前列环素 (如：前列腺素I2),炎症、疼痛及其它,血凝固及其它,炎症的过程,非甾体抗炎镇痛药,粘膜保护,花 生 四 烯 酸,非甾体类抗炎药,抑 制,激 活,抑 制,COX概念 (1995),COX-1,炎性前列腺素,血栓素 A2 前列环素 前列腺素 E2 (血小板) (胃肠粘膜) (肾),COX-2,抗炎镇痛作用,副作用,促发炎症,生理保护功能,
2、内毒素；细胞因子 有丝分裂原,5,COX的新发现与对其初步认识,Williams CS et al. Am J Physiol, 1996;270(1):G393G400 Williams CS et al. Gastroenterology, 1996;111(4):11341140 Sano H et al. Cancer Res, 1995; 55(17):37853789 Jan M Schwab et al. Lancet, 2003, 361:981-982,COX分类、功能及与NSAIDs的关系,COX,COX-1： 分布广泛 维持机体重要生理功能 NSAIDs类抑制该酶引起一系
3、列不良反应，如胃肠道损伤等,COX-2： 生理状态下也少量存在 炎症过程中大量合成 NSAIDs类抑制该酶，发挥抗炎、止痛、解热的药理作用,COX-3： 具体不明，可 能与对乙酰氨 基酚的独特作 用机制相关,6,非甾体抗炎镇痛药(NSAIDs)的分类一（结构）,7,非甾体抗炎镇痛药(NSAIDs)的分类二（作用类型）,8,COX1抑制剂：多有影响肾功能，胃肠道反应，抑制血小板功能 等副作用临床使用有很大的限制性; COX2抑制剂：无上述副作用，对呼吸、循环无抑制作用，但有心血管副作用 特异性COX-2抑制剂： 更有效地发挥抗炎镇痛作用，又可避免或减轻消化道的不良反应。同时在围手术期应用不增加出
4、血。 但长期大剂量应用NSAIDs类药物会引起心血管和肾脏不良反应。,20世纪90年代，上市Cox2抑制剂塞莱昔布和罗非昔布。 2004年9月1日，两药临床试验 两药 临床研究中出现明显高于对照组的严重心脑血管事件。罗非昔布，全球招回。 2005年2月，FDA听证会上，同意塞莱昔布继续使用，但前提必须修改说明书。存在增加心脑血管及胃肠事件的风险。 Source: 新编药物学第十六版。,作用特点,评价选择性COX-2抑制剂的难度,1、由于两种COX相互制约而并存 2、由于不同的COX和不同的抑制剂在各种不同的组织中的分布的差异，所以难以评价选择性抑制剂。 3、体外细胞学研究怎样应用于人体的研究尚
5、无经验。 4、安全性方面，消化道不良反应已有动物模型。在心血管的不良反应尚无动物模型。 5、目前只能依靠循证医学研究，但需要一段过程。若仅有实验室指标，则依然被列为非选择性NSAID（尼美舒利等?）。,10,NSAIDs药物对COX-2抑制的选择性,Riendeau, D., Percival, et al.J Pharmacol Exp Ther. 2001, 296(2): 558-66,11,依托昔布的代谢,本品在体内代谢完全 -尿中药物含量不足1% -代谢产物无活性 主要代谢途径是细胞色素P450(CYP)酶 - CYP 3A4 在体内代谢中发挥主要作用 (60%) - 其余由体内多种
6、CYP 酶催化 (1A2, 2C9, 2C19和 2D6) 红霉素呼气试验证明，肝脏CYP 3A4活性无变化 体外实验中，对体内CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 或3A4 无抑制作用,12,依托昔布（安康信）镇痛疗效,痛风： 安康信120mg=150mg吲哚美辛 急慢性骨关节炎（OA）: 安康信30mg=200mg塞来昔布 安康信60mg=150mg双氯芬酸 =1000mg萘普生,13,胃肠道不良反应传统NSAIDs主要不良反应,Clinical Therapeutics,Volume 21, Issue 6,June 1999,Pages 992-1003,胃肠道不
7、良反应是传统NSAIDs主要不良反应， 发生率可达20%,14,常见NASIDs药物药效比较（抑制环氧化酶）,15,塞来昔布镇痛疗效并不强于双氯芬酸,RA患者接受双氯芬酸150 mg与塞来昔布400 mg疗效对比,Lancet 1999; 354: 210611,组间比较均无差异,除第16周，组间比较均无差异,关节肿胀数,关节疼痛数,对655例RA患者分别接受双氯芬酸150 mg或塞来昔布400 mg治疗。,塞来昔布 双氯芬酸,16,帕瑞昔布的镇痛效果亦不优于酮咯酸,酮咯酸组: n=25； 帕瑞希布: n=25,MINERVA ANESTESIOL 2008;74:475-9,帕瑞昔布鼻内镜手
8、术术后镇痛效果与NSCOXI的比较,P 0.05,17,研究表明：COX-1参与炎症与疼痛,已经有研究表明： COX-1和COX-2同时存在于类风湿性关 节炎患者的滑膜组织及体外培养的类风湿 滑膜细胞（巨噬、纤维母、内皮及单核）,18,COX-1参与病理过程证据,动物实验性关节痛在第5天达到顶峰，以后保持稳定状态,处理组,未处理组,各组 n=8,Physiol. Res. 2009, 58: 419-25,19,COX-1参与病理过程,疼痛在第5天达到顶峰，以后保持稳定状态；COX-2 在第5天时mRNA和蛋白表达最高； COX-1 mRNA和蛋白表达一直在增加，在31天达到峰值；提示COX-
9、1和痛觉维持密切相关,COX-1与实验性关节痛维持密切相关,蛋白相对含量,mRNA 相对含量,各组 n=8, 实验组 Vs 对照组 *P 0.05 ， *P 0.01， *P 0.001,Physiol. Res. 58: 419-425, 2009,20,SCOX-2I镇痛效果不强于NSCOXI得到合理解释,COX-1不仅限于生理功能， 还参与病理（炎症与疼痛）过程,NSCOXI镇痛效果可能优于SCOX-2I,SCOX-2I： 仅特异性抑制COX-2,传统NSCOXI： 非选择性抑制COX-1 和 COX-2,VS,21,血药浓度达峰时间和半衰期,达峰时间半衰期 依托考昔 1 22 塞来昔布
10、 23 812 双氯芬酸钠 (缓释) 24 12.3 双氯芬酸钠(控释) 5.3; 6.052.3; 6.75 双氯芬酸钾(速释) 1/31 12布洛芬 12 1.82 美洛昔康 4.96 1520 萘普生 24 1217 萘普生(缓释) 46 1217萘普生钠 12 1217 萘普生钠(控释) 5 15吲哚美辛 0.52 311 吲哚美辛(缓释) 6.2 311尼美舒利 23 25,22,非甾体抗炎镇痛药 阿片类镇痛药 钙离子调节镇痛药,23,作用机制： 通过与不同部位的阿片受体结合，模拟内阿片样肽发挥作用。 内阿片样肽(如脑啡肽)可激动感觉神经突触前后膜上的阿片受体, 使突触前膜释放递质如
11、 P物质减少，突触后膜超极化,减弱或阻止痛觉冲动传入中枢镇痛,激动药：产生激活作用,如吗啡与, 受体结合的情况.,拮抗药：只是占据开锁的位置,阻止了激活过程. 拮抗药与受体的亲合力强,但无内在活性.（纳洛酮）,24,阿片受体 在脑内分布广泛而不均匀， 主要分为 、 及 型，进一步分为：1、1、1 脊髓胶质区、中央导水管周围灰质、丘脑内侧、中缝核、边缘系统、蓝斑核、纹状体、下丘脑均有高密度的阿片受体,25,按受体分类,受体激动剂：成瘾性高，副作用大(吗啡、芬太尼家族) 可口服，作用时间长，戒断症状轻 可用于戒除海洛因成瘾造成的戒断症状，终生服用。 激动剂：成瘾性低，副作用小，发展方向(喷他佐辛、
12、地佐辛) 较高的镇痛作用,而且还克服了与受体相关的副作用,尤其是能够抑制阿片类物质成瘾, 但是存在镇静等严重副作用，限制了其在临床上的使用,因此进一步开发副作用小,且能抑制药物成瘾的新型-受体激动剂至关重要。 激动剂：脑啡肽类，难以用于临床,26,按受体的作用类型,可将这类药分为四类,纯受体激动药,如吗啡,哌替啶,苯哌利啶及芬太尼等; 部分激动药,如丁丙诺啡,布托啡诺等; 混合型激动-拮抗药,如纳布啡(nalbuphine); 纯拮抗药,如纳洛酮,纳屈酮. 非阿片类中枢镇痛药:,27,吗啡 (Morphine)是阿片受体典型的纯激动药受体的激动药，在阿片中的含量约为10%， 引起外周血管扩张,
13、引起低血压。缩瞳作用。 呼吸抑制是吗啡中毒致死的主要原因。 哌替啶，镇痛效价约为吗啡的1/10，除镇痛作用外,还有镇静安眠及解除平滑肌痉挛的作用。 抑制心肌收缩的作用更强， 引起瞳孔散大。,28,芬太尼家族受体的激动药,芬太尼(Fentanyl)：镇痛效价是吗啡的100180倍,哌替啶的5501000倍,静脉注射后起效较快,作用持续时间约30分钟. 苏芬太尼(Sufentanil)：苏芬太尼的镇痛效价更大,约为芬太尼的510倍,作用时间为其2倍. 阿芬太尼 (Alfentanil)：阿芬太尼镇痛效价较芬太尼低,约为芬太尼的25%,作用时间仅为其30%,故称为短效镇痛药. 卡芬太尼(Carfen
14、tanil)：更短效，其对中枢神经系统的影响与其它阿片类药物相似,主要作用于中枢的阿片受体达到麻醉效应： 瑞芬太尼（Remifentanil）在人体内1分钟左右迅速达到血-脑平衡，起效快，维持时间短。镇痛与芬太尼相似，作用及其副作用呈剂量依赖性。 罗芬太尼(Lofentanil) 雷米芬太尼 (Remifentanil).,29,芬太尼家族的特点,对心血管系统的影响较其他阿片类镇痛药小,芬太尼引起的心动过缓，可用阿托品对抗； 依赖性较吗啡与哌替啶为轻。 大剂量或快速静脉注射芬太尼或苏芬太尼有引起胸、腹壁肌肉僵硬的可能，直接影响通气，可用肌肉松弛药或阿片受体拮抗药处理； 反复或大量使用芬太尼类药
15、后有可能出现延迟性呼吸抑制。,30,可待因(Codeine)：其镇痛效价仅为吗啡的1/6,而且镇痛效果达到一定程度后,再增加药物剂量,其镇痛效果也不增加。但镇咳作用较强，临床剂量引起呼吸抑制, 呕吐及产生依赖性的作用均较弱. 美沙酮:与吗啡相似，作用于CNS 的阿片受体，产生镇静及镇痛作用。镇痛效价强度与吗啡相当。欣快感不如吗啡。成瘾性产生较吗啡慢；戒断症状出现较迟，程度较轻。用于各种剧痛，亦用于吗啡和海洛因脱毒。,31,非阿片类中枢镇痛药,曲马多 tramadol： 机制： 未明 其镇痛、镇咳作用比吗啡弱，呼吸抑制弱、便秘 不抑制吗啡戒断，也不为纳洛酮所催瘾。 耐受性、依赖性轻。 用于术后、创伤、晚期癌痛等中、重度疼痛。 不能作为吗啡类代用品用于脱毒 罗通定 机制：与阿片受体无关，无明显成瘾性 镇静、安定、镇痛、中枢性肌肉松弛 布桂嗪(bucinnazine),强痛定(fortanodyn),镇痛作用为吗啡的三分之一，可成瘾。神经痛、癌痛、炎性疼痛、外伤痛、痛经。,32,阿片受体激动-阻断药（部分激动剂）,对阿片受体兼有激动和拮抗作用的药物，主要激动受体，但对受体有一定的拮抗作用- 受体的部分激动剂。 由于对阿片受体亚型的的作用不同，与纯粹的阿片受体激动剂相比： 镇痛作用弱 呼吸抑制作用轻 很少产生耐药性 可引起烦躁不安,33,阿片受体激动-阻断药（部分激动剂）,喷他佐辛p
