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1、术后化疗的期结肠癌患者血清Smad4的表达及临床意义Smads家族蛋白在将TGF-信号从细胞表面受体传导至细胞核的过程中起到关键性作用，且不同的Smad介导不同的TGF-家族成员的信号转导。TGF-作为配体形成的受体复合物，激活Smads进入核内，共同激活或抑制它们调节的靶基因的转录。Smad是某些基因的转录激活因子，例如活性Smad(白细胞抑制因子)启动子近端的Smad-binding element(Smad结合元件，SBE)结合。当Smad4或Smad2/3被siRNA干扰时，TGF-诱导LIF表达的作用下降了。Smad2或3只敲除一个，则LIF表达量仍较高。摘要：目的 研究期结肠癌患者
2、术后行辅助化疗前后血清Smad4表达水平及临床意义。方法 110例期结肠癌术后辅助化疗的患者，根据有无复发情况分为复发组(37例)和未复发组(73例);应用酶联免疫吸附剂测定法(ELISA)对其辅助化疗前后血清Smad4水平进行检测。分析血清Smad4水平与患者无病生存时间的关系。结果 未复发组化疗后血清Smad4水平与化疗前相比明显升高，差异有统计学意义(P0.05);复发组化疗前血清Smad4显著低于未复发组，两组比较差异有统计学意义(P0.05)。患者血清Smad4水平与患者无病生存期呈正相关(I=-2.03，P0.05)，具有可比性。1. 2 血清Smad4的检测方法1. 2. 1 建
3、立标准曲线 利用棋盘滴定法确定抗原、抗体最适工作浓度。采用间接ELlSA法检测不同浓度标准品的吸光度值，以浓度为横坐标，以吸光度为纵坐标，建立标准曲线。1. 2. 2 血清Smad4检测 早晨空腹抽取静脉血3 ml 25条件下静置1 h，10000 r/min高速离心10 min，取上清血浆1 ml，加入1.5 ml试管中，置入-65冰箱保存。待所有血液样品处理完之后统一采用ELISA检测Smad4蛋白浓度，实验严格按照Smad4蛋白(ELISA)试剂盒说明书操作。1. 3 随访 所有患者均采用电话随访、门诊复查和住院等相结合的随访方式。1. 4 统计学方法 采用Curve Expert1.3
4、0曲线软件绘制标准曲线。采用SPSS20.0统计学软件进行数据统计分析。计量资料以均数标准差( x-s)表示，采用t检验;计数资料以率(%)表示，采用2检验。P0.05表示差异具有统计学意义。二、结果2. 1 两组患者化疗前血清Smad4水平变化比较 复发组化疗前血清Smad4水平为(36.58.7)pg/ml，而未复发组中化疗前血清Smad4水平为(75.412.7)pg/ml，两者相比差异有统计学意义(P0.05)。而未复发组化疗后Smad4水平为(99.321.5)pg/ml，显著高于于化疗前水平，差异有统计学意义(P0.05)。见表1，图2。2. 3 化疗前血清Smad4与患者无病生存
5、时间的关系 患者化疗前血清Smad4的水平与其无病生存期呈正相关 (I=-2.03，P0.05)。患者化疗前血清Smad4水平越高，其无病生存时间越长;Smad4 阳性表达组的无病生存时间明显的长于Smad4阴性表达组，两组差异有统计学意义(P0.05)。见图3。三、讨论结肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁人类健康。多种治疗手段，如手术治疗、化疗和靶向治疗，使期结肠癌的治愈率已明显提高，但化疗后仍有部分患者出现肿瘤的复发和转移4。因此，寻找能早期预测化疗疗效的分子生物学指标非常重要。目前，期结肠癌患者的最主要化疗方案还是以5-氟尿嘧啶为基础的化疗。Smad蛋白被证实是TGF-家族的下游信号蛋
6、白，在信号转导、调节靶基因的转录过程中发挥着重要的作用5。Smad4蛋白是其重要的成员之一，其位于人染色体18q21，是首先在胰腺癌中发现的新型抑癌基因6，其所编码的Smad4蛋白是转化生长因子-(TGF-)信号通路的重要级联分子，在信号转导、调节靶基因的转录过程中发挥着重要的作用7。国外多项研究报道，在胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、食管癌中，Smad4基因的缺失与失活可以增加肿瘤细胞的侵袭与转移能力，从而导致肿瘤的转移复发8。Papageorgis等2经体外实验证实Smad4基因失活能与结肠癌细胞的化疗耐药有密切关系，Smad4可能在结肠癌的发生发展中发挥着重要的作用。因此，本研究选取110例期结
7、肠癌术后行以5-氟尿嘧啶为基础的辅助化疗的患者，对其化疗前后的血清中Smad4水平进行检测，探讨其在其化疗中的意义及其与无病生存时间的关系。研究结果发现，复发组化疗前血清中Smad4水平明显的低于未复发组(P0.05);复发组化疗前后血清中Smad4水平变化不显著;但是未复发组化疗后血清中Smad4水平与化疗前血清Smad4水平相比，明显升高(P0.05);这说明在在结肠癌患者中Smad4发挥了抑制肿瘤复发转移的作用，这与之前的研究结果是一致的9;同时也说明血清中Smad4的水平可以预测期结肠癌术后对以5-氟尿嘧啶为基础的辅助化疗的疗效和敏感性的预测，高水平的Smad4的期结肠癌术后患者对以5
8、-氟尿嘧啶为基础的辅助化疗有良好的疗效，复发转移的几率也明显降低。进一步分析了血清中Smad4表达水平与期结肠癌化疗后的无病生存期之间的关系，结果表明，血清中Smad4水平与结肠癌患者化疗后的无病生存时间呈正相关，化疗前血清Smad4水平越高，其无病生存时间越长，Smad4 阳性表达组的无病生存时间明显的长于Smad4阴性表达组。总之，血清中Smad4的水平能预测期结肠癌患者术后对5-氟尿嘧啶为基础的辅助化疗的敏感性，并与化疗后患者的无病生存时间呈负相关，Smad4在结肠癌的发生发展中发挥着抑制因子的作用。但是，因为本研究样本量有限，还待更大的临床样本来证实，同时，需要更多更深入的具体分子机制
9、的研究。参考文献：1 Siegel R，DeSantis C，Virgo K，et al. Cancer treatment and survivorship statistics，2012. CA Cancer J Clin，2012，62(4)：220-241.2 Papageorgis P，Cheng K，Ozturk S ，et al. Smad4 in activation Promotes malignancy and drug resistance of colon cancer. Cancer Res，2011，71(3)：998-1008.3 Liu Y，Sheng J，Da
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