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1、河北医科大学药理教研室,第四十一章,氨基糖苷类抗生素,氨基糖苷类抗生素（ aminoglycosides ）,是一组由多种链丝菌培养液中提取的具有,共同化学结构、抗菌作用、药理特性和毒,性反应的一大类抗菌药物。,讲 授 内 容 一、氨基糖苷类抗生素的共性 二、主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用,化学与结构,氨基糖 + 氨基醇环（苷元） 氨基糖苷,分 类 链霉素、卡那霉素 来自链霉菌属 新霉素、妥布霉素 天然氨基糖苷类 大观霉素 庆大霉素、西索米星 来自小单胞菌属 小诺米星、福提米星 阿米卡星、奈替米星 半合成氨基糖苷类 异帕卡星、阿贝卡星,优点 比青霉素和头孢菌素抗G杆菌活性强 抗菌谱广 缺点
2、无抗厌氧菌活性，消化道不吸收，损伤肾功能和第八对脑神经,氨基糖苷类抗生素的共性,（一）化学结构 （二）体内过程 （三）抗菌谱 （四）抗菌机理 （五）耐药性 （六）不良反应,（一）化学结构 氨基糖 + 氨基醇环（苷元） 氨基糖苷 （二）体内过程 1.吸收：为有机强碱，口服难吸收，仅用于肠道感染和肠道消毒； 2.分布：血浆蛋白结合率低，主要分布于细胞外液;在耳淋巴液和 肾皮质中浓度高；可透过胎盘屏障，不易透过血脑屏障； 3.消除：不被代谢，原形经肾小球滤过排泄。,（三）抗菌谱 抗菌谱较广，具有杀菌作用，对绝大多数革兰阴性杆菌有效。 1、G- 菌：对 G-杆菌有强大的杀灭作用；对 G-球菌效差 2、
3、G+球菌：耐药金葡菌：有效；链球菌：无效 3、结核杆菌：链霉素、卡那霉素 4、肠球菌、厌氧菌：无效,抗菌特性： 静止期快速杀菌药 杀菌活性与持续时间呈剂量依赖性 对需氧菌抗菌活性强,对厌氧菌无效 抗生素后效应长 首次接触效应 在碱性环境中抗菌活性增强,（四）抗菌机制,抑制细菌核糖体循环中的多个环节 抑制蛋白质的合成 杀菌 通过离子吸附作用附着于细菌表面造成胞膜缺损，通透性增加，胞内重要物质外漏而导致细菌死亡,抑制蛋白质合成的全过程（起始、延伸、终止） 静止期杀菌药 1.抑制70S始动复合物的形成 2.阻止肽链延伸：选择性与30S亚基上靶蛋白结合（P10），使mRNA上的密码错译，合成异常、无功
4、能的蛋白质； 3.阻止肽链释放：阻碍释放因子（R）与核蛋白体A位结合，使已合成的肽链不能释放； 4.抑制70S核蛋白体的解离：使菌体内核蛋白体循环利用受阻，造成菌体内核蛋白体的耗竭。 5.增加膜通透性：离子吸附作用 氨基糖苷类与-内酰胺类同属杀菌药，但它对静止期细菌有较强的作用。,抗菌作用机制,始动阶段,肽链延伸阶段,终止阶段,（五）细菌的耐药机制 1.产生钝化酶 如乙酰化酶、腺苷化酶、磷酸化酶 2.细胞膜通透性下降 如绿脓杆菌ompF改变表现出对链霉素的耐药 3.修饰靶蛋白（P10蛋白）如结核杆菌对链霉素的耐药,（六）主要不良反应 1、耳毒性：损害第8对脑神经，包括： 前庭神经损害：眩晕、头
5、昏、恶心、呕吐； 新霉素（少用）卡那霉素链霉素西索米星庆大霉素妥布霉素奈替米星 耳蜗神经损害：耳鸣、听力降低、甚至永久性耳聋； 新霉素卡那霉素阿米卡星西索米星庆大霉素妥布霉素链霉素 预防：询问早期症状（眩晕、耳鸣），检查听力； 避免与有耳毒性的药物合用，如万古霉素、高效利尿 药呋噻米及脱水药甘露醇合用； H1受体阻断剂、镇静药可掩盖其耳毒性，避免合用。,（六）主要不良反应 2、肾毒性 表现：蛋白尿、管型尿、血尿、氮质血症等；新霉素卡 那霉素妥布霉素链霉素，奈替米星肾毒性很低 预防：避免与肾毒性的药物合用，如第一代头孢菌素、万 古霉素等； 3、神经肌肉麻痹：氨基苷类可阻滞运动神经-肌肉接头 原因
6、：可能是氨基糖苷类与Ca2+结合，或在突触前膜与Ca2+ 竞争钙结合部位，阻止Ca2+参与乙酰胆碱的释放 防治：避免与肌松药合用, 一旦发生可采用新斯的明和钙剂 抢救。,（六）主要不良反应 4、过敏反应（以链霉素多见） 表现：皮疹、药热、过敏性休克等 特点：过敏性休克发生率低，但死亡率高 防治： （1）皮试 （2）葡萄糖酸钙 + 肾上腺素,药物相互作用,与呋塞米、杆菌肽、头孢噻吩或万古霉素合用能增加肾脏毒性。 呋塞米（速尿）、利尿酸及甘露醇等能增加氨基糖苷类的耳毒性。 苯海拉明、敏可静、安其敏等抗组胺药可掩盖氨基糖苷类的耳毒性。 氨基糖苷类能增强骨骼肌松弛药及全身麻醉药引起的肌肉松弛作用，可导
7、致呼吸抑制。,常用的氨基糖苷类抗生素,链霉素（Streptomycin） 由链霉菌培养液提取得到，第一个用于临床的氨基糖苷类抗生素， 亦是第一个抗结核药。 1. 抗菌谱：对结核杆菌、G-杆菌作用强，对铜绿假单胞菌无效 2. 耐药性：细菌对链霉素易产生耐药性 3. 临床应用：（1）土拉菌病、鼠疫首选 （2）结核病：+ 其他抗结核药 （3）细菌性心内膜炎：+ 青霉素 （4）布鲁菌病：+ 四环素 4. 不良反应：耳毒性最常见（前庭损害为主），其次为肌毒性，过敏性休克，亦有肾毒性，已少用。,庆大霉素（Gentamycin） 临床最常用的氨基糖苷类抗生素 1、对G-杆菌包括绿脓杆菌作用强，金葡菌有效，结
8、核菌疗效差或无效； 2、临床用于 合用-内酰胺类严重G-杆菌感染，或病因未明G-杆菌混合感染 合用羧苄西林铜绿假单胞菌感染 合用甲硝唑或氯霉素盆腔、腹腔需氧与厌氧菌混合感染 尿路、人工心瓣膜术前，口服用于肠道感染或肠道术前准备 眼科、皮肤科、耳鼻喉科和外科的局部感染 3、耳毒性以前庭损害为主，可逆性肾损害也多见,卡那霉素（Kanamycin） 1.抗菌谱与链霉素相似，对结核杆菌有效，对绿脓杆菌无效； 2.耳毒性、肾毒性大，仅次于新霉素，细菌易耐药； 3.临床少用，可作为二线抗结核药,妥布霉素（tobramycin） 由链丝菌培养液中提得，也可由卡那霉素B脱氧而成，其水溶液非常稳定。 抗菌作用与
9、庆大霉素相似，对绝大多数肠杆菌科细菌、绿脓杆菌及葡萄球菌具良好的抗菌作用。最突出的是对铜绿假单孢菌作用较庆大霉素强24倍，并且对庆大霉素耐药者仍有效，对肺炎杆菌、肠杆菌属与变形杆菌属的作用较庆大霉素略强；对肠球菌及除绿脓杆菌外的假单孢菌属及厌氧菌无效。,妥布霉素（tobramycin） 妥布霉素与庆大霉素相同，主要用于各种严重的革兰阴性杆菌感染，但一般不作为首选药。对绿脓杆菌感染或需较长时间用药者，如感染性心内膜炎，以选用妥布霉素为宜。妥布霉素的耳毒性较庆大霉素略低，但仍应警惕。,阿米卡星（丁胺卡那霉素）（amikacin）,卡那霉素半合成衍生物，是抗菌谱最广的氨基糖苷类药物。 优点：对许多肠
10、道G菌和绿脓杆菌所产生的钝化酶稳定，主要 用于治疗对其他氨基糖苷类耐药菌株（包括绿脓杆菌）所致的感 染，如尿路、肺部感染，以及绿脓、变形杆菌所致的败血症。与 羧苄西林或头孢噻吩合用连续静脉滴注治疗中性粒细胞减少或其 他免疫缺陷者的感染，疗效好。 耐药性：仅可为G菌所产生的一种乙酰转移酶钝化而耐药；也 可由于细胞壁屏障作用，药物不能有效渗入菌体而导致耐药株产 生。 主要不良反应为：耳毒性和肾毒性。,阿米卡星 1.抗菌谱最广的氨基糖苷类，对结核、绿脓杆菌均有效 2.对钝化酶稳定，不易产生耐药性 3.用于对常用氨基糖苷类耐药菌株的感染首选,应用氨基糖苷类抗生素注意事项：,毒性大，严格控制剂量与疗程
11、1.老年人和儿童用药: 对老年人G-感染首选头孢菌素或广谱青霉素严重感染可联合氨基糖苷类，但应减少剂量儿童应避免使用 2.注意早期中毒症状： 监测听力、检查肾功。因其分布在细胞外液，腹泻、脱水患者尽量避免使用，否则毒性会增加,3.碱化尿液： 治疗尿路感染时，应给予NaHCO3增强抗菌活性 4.药物相互作用 避免与增加耳毒性的药物合用；抗组胺药会掩盖耳毒性，应避免联合应用；避免与增加肾毒性的药物合用。,小 结,1、氨基糖苷类抗生素的共性（六个方面） 2、氨基糖苷类抗菌谱 3、氨基糖苷类抗菌机理 抑制蛋白质的合成 4、氨基糖苷类不良反应（四个） 5、肌毒性的抢救措施 新斯的明 + 钙 6、过敏性休克的抢救措施 葡萄糖酸钙 + 肾上腺素 7、土拉菌病、鼠疫首选 链霉素,8、一般G-杆菌感染首选 庆大霉素 9、一般氨基糖苷类耐药株的感染首选 阿米卡星 10、抗菌谱最广的氨基糖苷类 阿米卡星 11、毒性最小的氨基糖苷类 奈替米星,1、氨基糖苷类的抗菌作用机制？ 2、氨基糖苷类的不良反应有哪些？ 3、常用的氨基糖苷类药物的作用与应用特点有哪些？,思考与讨论,
