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1、,第10章抗寄生虫药 Antiparasitic drugs,抗寄生虫药 antiparasitic drugs,一、驱肠虫药（anthelmintic drugs）,抗寄生虫药 antiparasitic drugs,一、驱肠虫药（anthelmintic drugs）,化学名；5-（丙硫基）-1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酸甲酯 5-（propylthio）-1H- benzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl ester）。,albendazole在肝脏经氧化代谢生成氧阿苯达唑（阿苯达唑的亚砜形式），仍具较强的抗虫活性，氧阿苯达唑经进一步氧化形成阿苯达唑砜而失
2、去活性。,抗寄生虫药 antiparasitic drugs,一、驱肠虫药（anthelmintic drugs）,阿苯达唑 氧阿苯达唑 阿苯达唑砜,二、抗血吸虫病药（antischistosomals）,抗寄生虫药 antiparasitic drugs,化学名：2-（环己甲酰基）-1，2，3，6，7，11b-六氢-4H-吡嗪并2，1-a异喹啉-4-酮 2-（cyclohexylcarbonyl）-1，2，3，6，7，11b-hexahydro-4H-pyrazinoisoquinolin-4-one,吡喹酮的代谢,抗寄生虫药 antiparasitic drugs,吡喹酮的合成,抗寄生虫药
3、 antiparasitic drugs,三、抗疟药（antimalarial drugs）,喹啉类 青蒿素类 嘧啶类,（一）喹啉类抗疟药物,抗寄生虫药 antiparasitic drugs,三、抗疟药（antimalarial drugs）,4-喹啉甲醇类 4-氨基喹啉类 8-氨基喹啉类,（1）4-喹啉甲醇类： 此类药物的代表药物为奎宁（quinine）。quinine是从茜草科植物金鸡纳树皮中提取分离出的一种生物碱，早在17世纪就知道金鸡纳树皮可以治疗发热和疟疾，1820年从金鸡纳树皮中提取得到了quinine。它对红细胞内期的疟原虫有较强的杀灭作用，可控制疟疾的症状。quinine在体
4、内的代谢主要发生在喹啉环的2位，其代谢物抗疟作用很小。,高效抗疟药物甲氟喹（mefloquine），该药有两个手性中心，但四个光学异构体活性均相同，因此临床上使用混悬体。主要用于对氯喹显耐药性和对多种药物显耐药性的疟疾的预防和治疗。4-喹啉甲醇类抗疟药还有将其他稠环代替喹啉环而得到的本芴醇（benflumetol）和卤泛群（halofantrine），两者都可用于对氯喹呈耐药性的疟原虫感染。,抗寄生虫药 antiparasitic drugs,三、抗疟药（antimalarial drugs）,甲氟喹 本芴醇 卤泛群 mefloquine benflumetol halofantrine,抗寄
5、生虫药 antiparasitic drugs,三、抗疟药（antimalarial drugs）,化学名：（8S，9R）-6-甲氧基-金鸡纳-9-醇基硫酸盐二水合物 （8S，9R）-6-methoxycinchonan-9-ol,抗寄生虫药 antiparasitic drugs,三、抗疟药（antimalarial drugs）,1.奎宁的化学,在金鸡纳生物碱间立体化学的差别可导致药效不同。奎尼丁对氯喹敏感的耐药恶性疟原虫物种的活性比quinine大23倍，在体内也有相同的结果，只是奎尼丁比quinine有更大的心脏副作用和降血压作用 。,抗寄生虫药 antiparasitic drugs
6、,三、抗疟药（antimalarial drugs）,2.奎宁的代谢化学,3.奎宁的结构修饰,抗寄生虫药 antiparasitic drugs,三、抗疟药（antimalarial drugs）,quinine和奎尼丁都是低治疗指数和可引起毒性的药物。这种毒性反应称为金鸡纳反应，其主要表现为恶心、呕吐、耳鸣、头痛、听力和视力减弱，甚至发生暂时性耳聋。低血糖为使用金鸡纳生物碱的另一个重要症状，其原因为金鸡纳生物碱能刺激胰腺释放胰岛素。,4.奎宁的毒性,（2）4-氨基喹啉类,奎宁的构效关系研究认为，具有胺基侧链的异喹啉化合物是抗疟药的基本药效基团。异喹啉4位侧链是二乙基戊二胺，得到氯喹,抗寄生虫
7、药 antiparasitic drugs,三、抗疟药（antimalarial drugs）,将chloroquine的脂肪双氨基侧键改成取代氨酚侧链，得到咯萘啶（malaridine），它能有效杀灭裂殖体，抗疟疗效显著，而且对chloroquine有耐药性疟原虫感染有效。chloroquine的另一个衍生物为哌喹（piperaquine），其抗疟作用与chloroquine类似，由于口服吸收后贮存于肝，以后缓慢释放进入血液，故作用持久。临床上用于疟疾疟状的抑制性预防,咯萘啶 malaridine,哌喹 piperaquin,抗寄生虫药 antiparasitic drugs,三、抗疟药（a
8、ntimalarial drugs）,化学名：N，N-二乙基-N4-（7-氯-4-喹啉基）-1，4-戊二胺二磷酸盐 N4-（7- chloro-4-quinolinyl）-N，N-diethyl-1，4-pentanediamine diphosphate,抗寄生虫药 antiparasitic drugs,三、抗疟药（antimalarial drugs）,氯喹的作用机制 能进入疟原虫体后，其分子插入DNA双螺旋链之间，形成稳定的复合物，从而影响DNA复制、RNA的转录和蛋白质的合成。chloroquine及其衍生物在其4位和7位分有氨和氯原子，氨基侧链两个氮原子间均为四个碳，此碳链长度恰与
9、疟原虫体DNA双螺旋浅沟之间的距离相适应，使两端N+与DNA两个链上的PO3-4形成离子结合，而7位上Cl则与双螺旋中鸟嘌呤上的带正电的氨基产生静电吸引。结果药物分子则牢固插入DNA双螺旋之间，如这两个基团结构发生改变，则抗疟作用减弱或消失。再者，chloroquine为弱碱性药物，大量进入疟原虫体内，必然使其细胞液的pH增大，形成对蛋白质分解酶不利的环境，使疟原虫分解和利用血红蛋白的能力降低，导致必需氨基酸缺乏，也可干扰疟原虫的繁殖。,抗寄生虫药 antiparasitic drugs,三、抗疟药（antimalarial drugs）,氯喹的合成,氯喹的代谢,主要代谢物为去乙基氯喹，对于敏
10、感的恶性疟，去乙基氯喹与氯喹等效，而对于耐药的恶性疟原虫，这种代谢物活性则明显减少,抗寄生虫药 antiparasitic drugs,三、抗疟药（antimalarial drugs）,（二）青蒿素类抗疟药物,青蒿素 双氢青蒿素 蒿甲醚 artemisinin dihydroartemisinin artemether,青蒿素（artemisinin）为我国科学家在1971年首次从菊科植物黄花蒿（Aremisia annua Linn.）中分离提取的新型结构的过氧化物倍半萜内酯,抗寄生虫药 antiparasitic drugs,（二）青蒿素类抗疟药物,青蒿素对疟原虫红细胞内型裂殖体有高度的
11、杀灭作用，对抗chloroquine株恶性疟原虫引起的感染同样具高效、迅速的抗疟作用，是目前用于临床的各种抗疟药中起效最快的一种，但具有口服活性低、溶解度小、复发率高、半衰期短等缺点。因此，以其为先导化合物相继合成或半合成了大量的衍生物。其中将C-10羰基还原得到的双氢青蒿素（dihydroartemisinin），抗疟作用比artemisinin强1倍，它也是artemisinin在体内的还原代谢物，dihydroartemisinin经醚化后可得蒿甲醚（artemether）、蒿乙醚（arteether），其构型均为-构型。蒿甲醚与artemisinin的抗疟作用方式相似，与chloroq
12、uine几乎无交叉耐药性。蒿乙醚对耐chloroquine原虫株的作用比artemisinin高。为解决artemisinin水溶性低的缺点，将dihydroartemisinin进行酯化后得artemisinin的琥珀酸酯青蒿琥酯,抗寄生虫药 antiparasitic drugs,（二）青蒿素类抗疟药物,青蒿琥酯（artesunat），为-构型，其钠盐水溶液不稳定，可制成粉针临用时配制成水溶液用于静脉注射。作用强度与chloroquine相当，但起效比chloroquine快，适用于抢救脑疟和危重昏迷的疟疾患者。dihydroartemisinin的醚、酯和羧酸衍生物都具有抗疟活性。,抗寄
13、生虫药 antiparasitic drugs,（二）青蒿素类抗疟药物的构效关系,（1）内过氧化结构的存在对活性是必需的，脱氧青蒿素（双氧桥被还原为单氧）就完全丧失了抗疟活性。 （2）虽然内过氧化结构对产生抗疟活性是必需的，但只有内过氧桥还不能产生足够的抗疟活性，artemisinin抗疟活性的存在归于内过氧化桥-缩酮-乙缩醛-内酯的结构以及在1，2，4-三氧杂环己烷的5位氧原子的存在。 （3）进一步的研究表明，疏水基团的存在和过氧化结构的位置对其活性至关重要。在其分子中引入亲水性基团并使其极性增大，则导致抗疟活性减小。在很多artemisinin衍生物中，都可以看到为保持和增加抗疟活性，一定
14、的亲脂性是非常重要的。 （4）10位的羰基对于保持抗疟活性并不是至关重要的，可被还原为羟基及进一步烃化。 （5）9位取代基及其立体构型对活性有较大的影响，由于对过氧化结构存在立体障碍，当甲基由R型转为S型，则抗疟活性降低；同样原因，将六元环变为七元环，由于构型改变，活性也降低。,artemisinin的抗疟作用与自由基的调节有关。血红蛋白消化的结果是使在寄生虫中的血红蛋白积累。血红蛋白中铁离子与artemisinin反应，通过内过氧化物的均裂产生自由基。通过自由基重排得到碳自由基，而碳自由基可对特殊的疟原虫蛋白进行共价键的结合和损害,抗寄生虫药 antiparasitic drugs,（二）青蒿素类的作用机制,artemisinin在体内代谢为二氢青蒿素、脱氧二氢蒿素、3a-羟基脱氧二氢青蒿素，9，10-二羟基二氢青蒿素。蒿甲醚在体内经脱醚甲基代谢转化为 dihydroartemisinin。,青蒿素类的代谢,（三）嘧啶类抗疟药物,抗寄生虫药 antiparasitic drugs,2,4-二氨基嘧啶能抑制疟原虫的二氢叶酸还原酶，设想这类衍生物也可作为抗疟药物，发现乙胺嘧啶（pyrimethamine）对多数的疟原虫有较强的抑制作用，故临床上多作为预防药物。另一个二氢叶酸还原酶抑制剂为硝喹（Nitroquine），同样具有对疟疾的预防和治疗作用。,
