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1、复方双氢青蒿素片质量研究总结张美义、肖文中、林燕芳、詹利之 摘要 复方双氢青蒿素片由双氢青蒿素、磷酸哌喹、甲氧苄啶三种主要成分组成。是治疗疟疾的西药三类新药。我们通过对其性状、鉴别、检查、含量测定等各方面的研究，建立了复方双氢青蒿素片的质量标准。以TCL、磷酸盐反应、香草醛硫酸显色等进行鉴别。溶出度主要研究了磷酸哌喹、甲氧苄啶的溶出度，以浆法0.1NHCl 900ml为溶剂，转速75r/min，30分钟取样，为溶出度检查条件，溶出量不低于70%。以TCL法进行有关物质检查，并对检出限、点样量等进行了研究。三种成分的含量测定分别采用了不同的方法，双氢青蒿素、磷酸哌喹采用分光光度法；甲氧苄啶采用高
2、效液相色谱法。回收试验、线性试验及样品的测定证明了该方法的可靠性及稳定性。关键词：鉴别 检查 含量测定 一、性状 复方双氢青蒿素片（ARTECOM）为浅绿色薄膜衣片，除去包衣后片芯显类白色至淡黄色。本品中除磷酸哌喹为类白色至淡黄色，其余原辅料均为白色，但本品中磷酸哌喹含量大，所以未包衣的片是类白至淡黄色。 二、鉴别 1.磷酸盐的鉴别反应。取本品细粉约0.2g，加水10ml，超声振荡10分钟后滤过。取滤液5ml，加氨试液2ml，摇匀，滤过，滤液加硝酸2ml，摇匀，放置10分钟后加钼酸铵试液3ml，产生黄色沉淀，此沉淀能在氨试液中溶解。本品中甲氧苄啶、双氢青蒿素以及片剂辅料在同样实验条件下不产生颜
3、色和沉淀，不干扰该反应。 2.双氢青蒿素的鉴别反应。取本品的细粉约0.2g，加氯仿10ml，搅拌使溶解，滤过，滤液蒸干，残留物加2%香草醛硫酸溶液1滴，即显红色，放置后渐变棕红色。本品中磷酸哌喹、甲氧苄啶以及片剂辅料在同样实验条件下不显色，不干扰该反应。3.薄层色谱法鉴别：（1）展开剂选择：用硅胶GF254薄层板，以醋酸乙酯的碱性系统和酸性系统，氯仿的碱性系统和酸性系统筛选分离条件，结果，酸性系统除双氢青蒿素外其它各组份未能展开。根据调整二乙胺的量达到相互分离的目的，选用氯仿甲苯二乙胺（5:4:2）为展开剂展开，双氢青蒿素、甲氧苄啶、磷酸哌喹分离效果较好。曾试验过的展开剂有： 1、醋酸乙酯甲酸
4、水（10:2:1） 2、甲苯醋酸乙酯冰醋酸（5:4:1） 3、氯仿甲苯二乙胺（5:4:2） 4、甲苯二乙胺（8:2） 5、甲苯二乙胺（8.5:1.5） 6、甲苯氯仿二乙胺（5:4:1、5:4:2） 7、环乙烷丙醇二乙胺（8:1:1） 8、醋酸乙酯二乙胺（9.2:0.8、9:1.5） 9、氯仿二乙胺（10:1、10:0.6）主斑点分开了但不圆拖尾 10、氯仿甲醇浓氨（9.5:7.5:1）拖尾 11、甲苯二氧六环氯仿二乙胺（8:1:1:0.5） 12、甲苯二氧六环氯仿二乙胺（5:1.5:3:0.5） 13、甲苯二氧六环氯仿二乙胺水（8:1:1:0.5:0.2） 14、甲苯醋酸乙酯二乙胺（5:5:0
5、.5） 15、甲醇冰醋酸（10:0.2） 拖尾 16、甲醇二乙胺（10:0.15） 分不开 17、甲苯 TMP在原点，另二者虽可分开，但接近。 18、苯 三者可分离，但TMP与双氢青蒿素相连。 19、氯仿 TMP Rf约0.6，但另二者至前沿。 20、醋酸乙酯二乙胺（9.2:0.8） 可以分开 21、氯仿甲苯二乙胺（5:4:1） 22、氯仿甲苯二乙胺（5:4:2） 层析薄层板均需预饱和半小时，展开效果才好。 （2）检出方法：斑点检视，比较了熏氨后立即置荧光灯（254nm）下观察和喷以香草醛硫酸试液，后者为双氢青蒿素的显色反应（桃红色），但需先观察鉴别其它组份后才反应显色。前者则各组份均可观察，
6、选用前者检视。磷酸哌喹和甲氧苄啶在紫外光灯下（254nm）检视是很灵敏的，而双氢青蒿素在紫外光灯下（254nm）检视就不很灵敏。采用氨蒸汽熏约20分钟后，立即置紫外灯（254nm）下检视，三种成份均能检出。 （3）溶剂选择：本品中三种成份对提取溶剂的溶解度不同。双氢青蒿素、甲氧苄啶经超声能溶于80%乙醇。磷酸哌喹难溶于80%乙醇，操作中是取其80%乙醇饱和的澄清溶液点样。因此制备三种成份的对照品溶液时按制备供试品溶液的条件，双氢青蒿素16mg，甲氧苄啶45mg，磷酸哌喹160mg各加80%乙醇10ml，经超声助溶20分钟，取滤液点样。 三、检查 1、溶出度 本品的溶出度研究中以测定磷酸哌喹和甲
7、氧苄啶两种，因双氢青蒿素在水、稀酸中均不溶，亦未查到其溶出 度有关文献报导，因而暂时不能测定。通过对不同溶出介质，不同取样时间的比较，以及六批样品及三个不同批号样品的溶出度检查，确定了溶出度的检查方法。 （1）操作方法确定：采用溶出度第二法，以900ml溶剂为介质，本品在用浆法操作时，片子沉在杯底，不漂浮，而且片子在介质中崩散快，操作也方便，所以采用该法。 （2）不同溶出介质（0.1mol/L盐酸溶液和水）的比较，结果如下：批号 981021 采用溶出度第二法 溶出时间45分钟溶出量（标示量%）成份50转/min75转/min0.1mol/L HCl水0.1mol/L HCl水9699 991
8、009290磷酸哌喹9999100 9989909795 9910093929595 93 949192甲氧苄啶9592 94 9693889494 96 959091 从以上结果看，本品以水为介质甲氧苄啶与磷酸哌喹45分钟溶出量均比以0.1mol/L HCl溶液为介质低，而且溶出量不均匀，提高转速也改变不大。以0.1mol/L HCl为介质，75转/min较50转/min溶出量高。经实验甲氧苄啶、磷酸哌喹在水溶液中较稳定，未发现有分解降低的现象，主要还是溶解度问题。故选用0.1 mol/L HCl溶液为介质。（3）不同转速（50转/min及75转/min）的比较：溶出时间统一采用45分钟，但
9、为了考察溶出情况，在0.1mol/L盐酸溶 液为介质，每分钟75转条件下，比较了15、30、45分钟不同时间的溶出量。结果见下表：片 号15min溶出量（%）30min溶出量（%）45min溶出量（%）磷酸哌喹甲氧苄啶磷酸哌喹甲氧苄啶磷酸哌喹甲氧苄啶110096101981019521009710095 9894310095 999510096410192 9596100955 999610096 99966 9794 989410093平均溶出度X99.5095.0098.8395.6799.6794.83SD1.381.792.131.371.031.16CV%1.391.882.161.
10、431.041.23从上表结果看，本品在15分钟时已溶出90%以上，与30分钟、45分钟差别不大。但考虑本品为试制样品，还未经过放大生产的实践，所以订为浆法75转/min，30分钟时溶出限度为70%。（3）以上述条件进行了6批复方双氢青蒿素片的溶出度检查，结果如下： 复方双氢青蒿素片六批溶出度测试数据成份磷酸哌喹甲氧苄啶溶出量101 98100959595第1批(标示量%) 99100 95969694XSD98.832.1495.170.75CV%2.160.79溶出量 99 99 99919494第2批(标示量%) 96 97 97949693XSD97.831.3393.671.63CV
11、%1.361.74溶出量101 98102939592第3批(标示量%) 97 99100949590XSD99.51.8793.171.94CV%1.882.08溶出量 99 98 99979694第4批(标示量%)101 98 98939694XSD98.831.1695.01.55CV%1.181.63溶出量101100100969597第5批(标示量%)100 99 97969492XSD99.51.3895.01.78CV%1.391.88溶出量101100100959496第6批(标示量%)100 98 99959396XSD99.671.0394.831.17CV%1.041.2
12、3 上述结果表明，6片中每片的溶出量，按标示量计算，均不低于规定限度（70%）。6片在不同时间溶出量的（XSD）较小，CV%均在5%之内，因而该法有较良好的均一性。 （4）样品测定三批不同批号的样品按以上条件测定结果见下表。浆法 0.1mol/L HCl 900ml为介质 75转/min成份溶出量（标示量%） 981020 981021 98102299 99101 98101 98磷酸哌喹99 97100 97100 9996 97102 99100 9596 93 94 90 96 95甲氧苄啶94 91 93 92 98 9694 94 95 95 94 95 （5）测试结果可信性分析 a. 磷酸哌喹6批36个溶出度数据，最高溶出度值为102%，最低为95%，最大差异为7%。6个均值及其标准差（XSD）最高值99.671.03，最低97.831.16，均值差异仅1.84%，CV5%。 b. 甲氧苄啶6批36个溶出度数据，溶出度最高值为97%，最低为90%，最大差异为7%，6批均值及其标准差（XSD），最高值95.170.75，最低值93.171.94，相差2%，CV5%。 由上述试验及3批样品测试结果，我们认为采用的溶出度的
