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1、 药理学 pharmacology药理学是研究药物drug在人体或东区体内的化学反应产生的作用、规律和机制的一门科学。研究的内容是药物与生物体（机体、病原体）之间相互作用规律和原理。从试管内 in vitro和体内 in vivo等方面来研究。药效动力学pharmacodynamics PD ：简称药效学，主要研究药物对机体的作用及其作用机制，以阐明药物防治疾病的规律。药代动力学pharmacokinetics PK：简称药动学，主要研究机体对药物的处置disposition的动态变化，包括药物在体内的absorption,distribution,transition or metaboli
2、sm 及elimination,特尔别是血药浓度随时间变化的规律。第2章 药物代谢动力学 药代动力学pharmacokinetics PK：简称药动学，主要研究机体对药物的处置disposition的动态变化，包括药物在体内的absorption,distribution,metabolism 及elimination,ADME,特别是血药浓度随时间变化的规律。1、 药物的转运方式转运类型特点被动转运passive transport顺浓度差、不耗能、简单扩散 simple diffusion：不耗能、不需要载体、无饱和现象、无竞争抑制现象。浓度差越大.脂溶性越大（油水分布系数：药物在有机物中
3、的溶解度与药物在水中的溶解度比值）、解离型比非解离型易通过，还取决于PH。PH值改变与药物接力度变化成指数关系，PH微小变化显著影响解离度影响转运。口服苯巴比妥解弱酸性药物中毒、碳酸氢钠洗胃，碱化中毒环境使解离型增多吸收减少而解毒。脂溶扩散lipid diffusion :药物通过溶于脂质膜而扩散，最常见 最重要的药物转运形式水溶扩散aqueous diffusion:分子量小的水溶性分子借助膜两侧流水静压和渗透压差转运。易化扩散 facilitated diffusion特点：顺浓度梯度差、不耗能、需要载体、存在饱和竞争抑制现象。 氨基酸、葡萄糖、季铵盐类药物和钠钾钙等离子。 主动转运 ac
4、tive transport逆浓度差、耗能、需要载体、有饱和现象、有竞争抑制现象。膜一侧药物转运完毕后停止原发性主动转运Primary active transport：直接利用ATP分解成ADP释放出的游离自由能来转运物质。转运非对称性将酶反应（ATP水解）与离子转运结合，通过转运体构象改变来单向转运。纳钾泵继发性主动转运Secondary active transport：与原发性主动转运的离子耦合间接利用细胞代谢能量。物质跨膜转运最普遍的方式协同转运contransport or symport：驱动力离子和被转运离子方向一致，如小肠H+与寡肽转运体PEPTI交换转运 exchange
5、transport：相反方向，如Na-H+交换泵膜动转运 cytosis：通过膜的运动来促使大分子物质的转运 胞饮pinnocytosis 胞吐exocytosisi 有载体的转运更快。青霉素和丙磺舒。药物转运体transporter是跨膜转运蛋白，药物载体的一种。摄取型转运体 uptake transporter：促进药物想细胞内转运，促进吸收。外排型转运体 efflux transporter：将药物从细胞内排出，限制药物的吸收。2、 药物的吸收及给药途径影响吸收的因素：脂溶性、解离度、分子量给药途径：气雾吸入腹腔注射舍下给药肌内注射皮下注射口服直肠给药皮肤给药机体方面影响口服吸收的因素：
6、胃肠内PH；胃排空速度越慢利于胃中吸收，越快利于小肠吸收和肠蠕动快增加吸收；胃肠内容物越多越易吸收；首过效应 first-pass elimination（某些药物口服后首次通过肠壁或肝脏时被其中的酶代谢，使进入体内循环药量减少的现象。主要取决于肠粘膜和肝脏的酶活性。增加剂量或者改变给药途径）。鼻粘膜吸收：粒径在10um上接触上呼吸道，210um达细支气管，小雨2um可进入肺泡，小于0.5呼气排出。口服剂型：溶液剂混悬剂颗粒剂胶囊剂片剂包衣片。3、 药物的分布及药物与血浆蛋白的结合A、 药物与血浆蛋白结合的意义：结合饱和性:饱和和再增加药物剂量是游离型增多导致药物作用增强可导致中毒；结合的竞争
7、抑制现象:联合用药使某些药物游离型增加导致中毒疾病影响：炎症时，血液中白蛋白过少游离型增多而中毒。(白蛋白与血浆中弱酸性药物结合a1-酸性糖蛋白-弱碱药脂蛋白-脂溶性强的药物)B、 细胞膜屏障：血脑屏障、胎盘屏障、血眼屏障等C、 细胞內液PH7.0，细胞外液PH7.4.弱酸性药在碱性环境中解离型多而不易跨膜转运。弱酸性药物在细胞外液浓度高于细胞内业，弱碱则相反。D、 通透量（单位时间通过分子数）=膜两侧浓度差*面积*通透系数/厚度E、 药物与组织亲和力不同导致药物在体内选择性再分布，常客导致某些组织中的药物浓度远高于血药浓度。碘在甲状腺的浓度高一万倍，氯喹在肝内浓度高血药700.倍治疗阿米巴性
8、肝脓肿。F、 药物转运体可影响药物的分布。抗心律失常药与奎尼丁与止泻药洛哌丁胺均以P-gp.4、药物的代谢代谢方式与步骤I相反应：主要由肝微粒酶混合功能氧化酶细胞色素P450及细胞质线粒体血浆肠道菌从中的非微粒体酶催化。 是机体向母药引入极性基团如羟基羧基等过程。氧化、还原、水解II相反应：结合反应。母药或其代谢物的极性基团与体内水溶性较大的内源性物质结合，生成溶于水且极性高的代谢产物利于迅速派出体外。反应酶多数是非微粒体酶的专一性酶。葡萄糖醛酸的结合、硫酸结合、乙酰化（水溶性降低易结晶）、甲基化（极性降低不利于消除甘氨酸及谷氨酰胺的结合、谷胱甘肽的结合）代谢部位级催化酶主要是肝。专一性酶：胆
9、碱酯酶、单胺氧化酶肝脏微粒体细胞色素P450酶系统即肝微粒酶，cytochrome P450,CYP主要存在于肝内质网。CYP是超基因家族，划分为基因家族（40%序列相似）和亚家族（55%序列相似），命名CYP3A4（基因家族-亚家族-酶的基因号码）。CYP催化底物选择性低、变异性大。影响因素遗传因素：遗传决定氧化反应及结合反应的遗传多样性酶的诱导：使疗效减弱，增强（在体内活化或产生毒性代谢产物）；酶的抑制，减弱（体内活化的药物）、增强（体内灭活的药物）胎儿、新生儿肝微粒体中酶活性低 老年人肝药酶活性低 ，血药浓度高而中毒疾病影响XYP活性意义药物消除和解毒的途径；5、 药物的消除药物及其代谢
10、物被排除体外的过程。非挥发性药物经肾由尿液排出，挥发性药物经肺有呼吸排出。肾消除肾小球滤过：滤过游离型 小分子药物。肾清除率=尿中药物浓度*每分钟尿量/血浆药物浓度。若无重吸收 则GFR=肾清除率肾小管分泌：近端肾小管细胞，转动转运特点。分泌机制相同的药物合用发生竞争抑制，丙磺舒竞争抑制了青霉素的转运阴离子体，新生儿和老年人肾小管分泌功能降低肾小管重吸收：主动吸收，近曲肾小管，吸收身体必需营养物质氨基酸葡萄糖维生素等；被动重吸收，远曲肾小管。亲脂分子易重吸收，改变PH非解离型易重吸收药物清除率=（1-重吸收比例分数）（率过滤+分泌率）第3章 受体理论与药物效应动力学1、 药物作用的性质和方式药
11、物作用的性质药物作用Drug actions:药物对机体组织发挥的原作用；药物效应drug effects：指药物原发作用引起的机体器官组织能够被观察、记录、测定到的功能代谢等的改变。兴奋stimulation or excitation:是机体生化生理功能增强的drug actions,肾上腺素增强心肌收缩抑制inhibition:引起功能、代谢活动减弱的drug actions.如苯二氮卓类的催眠作用药物作用的方式局部用药local actions,皮肤给药；全身用药general actions又称吸收作用absorptive actions or系统作用 system actions
12、：药物经吸收或注射入血经循环系统到达机体相关部位发挥作用药物作用的概念 治疗作用Therapeutic对因治疗etiological treatment:针对病因治疗，治本。除化疗药物外，此类药不多；对症治疗symptomatic treatment:用药物改善疾病症状，治标，不良反应adverse drug reaction or untoward reaction在治疗剂量下，药物发挥治疗作用的同时发挥一些其他不被希望发生的作用。副作用side reaction:应用治疗量药物后出现与治疗无关的反应，一般较轻微，可逆的。毒性反应:用药剂量过大或用药时间过长情况下发生机体组织.器官以器质损伤
13、性为主的严重不良反应.toxic过敏反应:药物或其中杂质作为抗原或半抗原刺激免疫反应一起生理功能障碍或组织损伤allergic 继发性反应：由药物治疗作用引起的不良后果，secondary or therapeutic contradiction治疗矛盾后遗效应：停药后血药浓度降至有效浓度下仍留存的生物学效应，称residual effect致畸作用：药物影响胚胎的正常发育而致畸胎称为teratogenesis,沙利度胺选择性和两重性 选择性：机体个组织器官由于受体种类、信号通路、代谢类型的不同，对药物的反应性不一样两重性：药物的治疗作用和不良反应因治疗目的不同而互换2、 受体receptor
14、：能够与药物结合产生相互作用，发动细胞反应的大分子或大分子复合物。（蛋白or糖蛋白） 靶点target：化合物作用的受体、离子通道等统称为靶点，它还包括酶、转运体、结构及信号蛋白。 A受体的特性：体内能与受体特异性结合的物质称为配体ligand or 配基，or第一信使first messenger,如神经递质、激素、自体活性物质等。孤儿受体orphan receptor：目前尚未发现内源性配体的受体。特异性specificity高亲和力high affinity,表观解离常数Ka，nmol/L饱和性saturation，储备受体spare receptor:药物浓度不足以占领全部受体时就可以
15、达到最大效应的情况。可逆性reversibility，共价结合等代谢时才解离时间长受体亚型、分布和分子特征receptor subtype,distribution and molecular characterization:通中受体有一个以上亚型，个个亚型结构和分子质量不同，各种受体都有特定的功能和分布部位；分子由一个或多个亚基构成受体结合试验与药理活性的相关性B受体的分类受体的分类受体存在的部位细胞膜受体：种类最多，多巴胺受体、肾上腺素受体等；胞质受体，肾上腺皮质激素受体；胞核受体，过氧化酶体增殖激活受体PPAR.细胞内受体的信号分子一般是胞外脂溶性小分子如类固醇激素、甲状腺素、维生素D3.细胞表面受体的信号分子为亲水性分子，该类受体又可分为3种类型：离子通道偶联受体(ion-channel linked receptor)、G-蛋白偶联受体(G-protein linked receptor)和酶联受体(enzyme-linked receptor)受体蛋白结构、信息转导过程、效应性质、受体位置配体门控离子通道 ligand-gated ion channels:一组跨膜离子通道，在于化学心事
