(医疗药品管理)临床药理学95461949精品

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1、临床药理学张广钦临床药理学（clinical pharmacology）：是研究药物在人体内作用规律和人体与药物间相互作用过程的一门交叉学科。临床药理学发展 的主要原因： 1 新药的品种和数量不断增加，急需加强对新药的评价和管理 2 药物不良反应的严重性 3 合理用药的需要临床药理学的研究内容1.安全性研究 2 . 临床药动学研究 3. 临床药效学研究临床药理学的学科任务1.指导临床合理用药 2.新药研究与评价 3.治疗药物监测 4.药物不良反应监测 5.上市后药物再评价第二章 临床药代动力学与治疗药物监测药物动力学（又称药物代谢动力学，pharmacokinetics, PK）是应用动力学的

2、原理研究药物及其代谢产物的体内过程，即机体对药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程与时间之间的关系。临床药物动力学（clinical pharmacokinetics,）将药物代谢动力学基本原理和方法应用于人体对药物的吸收和处置的动力学过程。 第一节 药物的体内过程药物吸收方式：简单被动扩散；易化扩散；主动转运； 胞饮 等 影响药物吸收的因素：药物的转运方式；药物的理化性质；给药途径；剂型；吸收部位的血流状况；药物浓度1.1 消化道吸收口腔吸收 胃肠道吸收 从胃吸收 从小肠吸收 从直肠吸收影响消化道吸收的主要因素：药物的理化性质；剂型；食物；胃肠道的功能状态；首过效应；药物的相互作用 1.2 非消

3、化道吸收 (Non-GI absorption)静脉给药；肌肉注射；皮下给药；肺吸入；皮肤给药2. 药物的分布 (distribution)a、组织血流量；b、蛋白结合率；c、体内特殊屏障： 血脑屏障；胎盘屏障3. 药物的生物转化 (biotransformation)主要在肝脏，药物通过生物转化可产生一下结果：1、转化成无活性代谢物 2、无活性药物转变为有活性的代谢物 3、将活性药物转化为其它活性物 4、产生有毒物质4. 药物的排泄 (excretion)肾排泄：药物的肾排泄率滤过率分泌率重吸收率胆汁排泄 第二节 药物动力学基本概念 1. 房室模型 (compartment model)自己

4、看药代书2. 动力学过程（速率过程, rate process)2.1 一级速率 (first-order rate)：药物在单位时间内以恒定的百分率转运或转化。dc/dt=-Kc积分后得： c=c。e-Ktc。为初始血浆药物浓度，K为一级消除速率常数 2.2 零级速率（zero-order rate)：药物的消除速率在任何时间都是恒定的，二与体内药物浓度无关。公式： dc/dt=-K。积分后得：c=c。-K。tK。为零级消除速率常数 2.3 饱和动力学过程 ( Michaelis-Menten kinetics) ：dc/dt=-Vmc/(Km+c) Km为米氏常数，Vm为最大速率当Kmc时

5、，即在低浓度时，M-M式可简化为： dc/dt=-Vmc/Km这时的药物浓度下降速率与药物浓度呈正比，相近于一级动力学。当cKm时，即在高浓度时，M-M式可简化为：dc/dt=-Vm表示药物浓度下降速率已处于最大速率，为零级过程。 一房室模型1. 单次静脉注射c=c。e-ktKt2.303lgc=lgc。 (Kt / 2.303)t1/2=0.693/kV=X。/ C。CL=KV二房室模型c=Ae(-t)+ Be(-t)lgc=lgBt/2.303Lgc(r)=lgAt/2.303t 1/20.693/t 1/20.693/三、药物动力学的基本参数及意义 1. 表观分布容积（Apparent

6、volume of distribution, Vd ) Vd=X。/C。Vd的计算： VdX。/c。 (V外推) VFX。/.AUC (V面积) Vss=V1+V2+ (V稳态)在一室模型中，V外推V面积V稳态在二室模型中，V外推V面积V稳态意义：在于利用Vd可对药物在体内的分布情况作出推断，反映药物分布的广泛程度或药物与组织成分的结合程度。体重70kg的人，血浆容积约3L，细胞间液约9L，细胞内液约28L，血液以外的水分达37L。Vd分布情况35L肝素 0.06 (0.05-0.07L/kg)药物主要分布在循环系统中1020L卡那霉素 0.2 (0.14-0.3L/kg)分布在细胞外40L

7、 异烟肼 0.6 (0.4-0.7L/kg)分布细胞内液100200L氯丙嗪 20 (2-20L/kg)分布深部组织2. 清除率（ Clearance,CL）：指单位时间内有多少体液或血浆中地药物被完全清除。表达式： CL=(dx/dt)/c=KX/c=KV 总清除率： CLs=CL（r）+CL（h）+CL（other） CL（r） 肾清除率；CL（h） 肝清除率。 3. 消除速率常数（K）半衰期（t1/2）K表示单位时间内体内药物消除的速率。K值具有可加性。 Ks=K（r）+K（h）+K（other）t1/2表示体内血药浓度下降一半所需的时间。二室模型中，t1/2分为分布相t1/2（t1/2

8、）和消除相t1/2(t1/2)一级消除：t1/2=0.693/K零级消除：t1/2=c。/2K。K,V和CL的关系：Cl=KV,将K换成t1/2,则：t1/2=0.693V/CL.4. 吸收速率常数（Ka）：是反映药物吸收快慢地一个指标。吸收分数(F)：反应药物吸收的程度，即吸收入体药物占所给药物的百分比。四、生物利用度与生物等效性(Bioavaliability and bioeqivalence)1生物利用度：指药物被机体吸收的程度和速度。绝对生物利用度以iv给药作对照相对生物利用度以标准制剂作对照2. 生物等效性评价不同厂家，或同一厂家的不同批次的同一药品能否产生相同的生物效应的指标。可

9、通过生物利用来评价生物等效性治疗药物监测 血浆药物浓度与药效一、血药浓度与药效相关性 药物剂量与药效之间的关系在个体之间差别较大。一些因素影响血药浓度和药效：剂量-血药浓度-药效个体差异剂型及给药途径疾病情况药物相互作用个体内差异疾病状况药物相互作用1 地高辛 血药浓度与药效、中毒及心室率 地高辛地中毒和治疗作用与血药浓度相关。地高辛血药浓度与病人的心室率之间成明显地依从性2 异烟肼 血药浓度与药效、外周神经病变 异烟肼治疗结核时，血药浓度与疗效之间成相关性。外周神经病变的发生率不取决于剂量， 而依赖于体内血药浓度的持续时间。因此，慢乙酰化者发病率高。异烟肼肝炎在快乙酰化者发病率较高。乙酰化状

10、态与有效血药浓度持续时间，与肝毒性有相关性。二、血药浓度与药效的无相关性 击中就发动药物: 有些药物的药效一旦产生后，药效的持续与受体周围的药物浓度无关。甚至血浆和组织中药物早已消除，而药效仍持续一段时间。如：单胺氧化酶抑制剂；利血平；抗肿瘤药 等血药浓度监测 靶效应：临床药物治疗的终点。药物作用与靶器官后产生的效应。此效应可为治疗的目的或终点，也可以是一个代用的或中间的治疗指标。靶浓度：药物治疗的中间性终点。与用药目的（治疗终点）有规律性及半定量关系的血药浓度，在无合适治疗终点或靶效应时可作为药效指标。二、靶浓度的测定-血浆药物浓度监测 适用于下列情况：1. 找不到一个靶效应作为治疗指标；2

11、.个体之间药动学变异大，而个体内变异小；3. 药物的治疗指数很小；4. 新药的临床试验三、血药浓度监测的局限性 1 血药浓度监测局限性的原因： 血药浓度监测的是原形物，未包括活性代谢产物； 血液中药物数量的变化，与受体药物复合物的数量变化及药物在受体附近和组织中浓度不一致； 所测血浆药物是总浓度，而发挥药效的是游离药物； 受体的密度，其周围的 pH值及电解质浓度，可明显影响药效； 同一剂量服用后，药效却不同。 2 游离血药浓度的测定测定血浆游离药物，可用下列方法：平衡渗透法；超离心法；超滤法；凝胶滤过法 药物与蛋白结合取决于：药物与蛋白质的亲和力；药物浓度；蛋白质浓；结合部位上是否有其它物质存

12、在。 3 唾液中药物浓度的测定与血浆血药浓度监测相比，其特点： 取样方便 血浆药物浓度为总浓度，而唾液浓度为游离药物浓度 血浆蛋白结合高的药物，唾液浓度较低。四、血药浓度测定的适应范围 1 为新药建立合理的治疗方案2 预防性治疗药物的血药浓度监测3 治疗指数小的药物的血药浓度监测4 治疗药物的中毒症状与疾病本身所引起的症状极易混淆5 药物口服吸收不规则6 疑有耐药性发生治疗药物监测（TDM）：是在药代动力学原理的指导下，应用现代的分析技术，测定血液中或其他体液中的药物浓度，用于药物治疗的指导与评价。 一、TDM的目的和意义：给药方案个体化二、在什么情况下，那些药物需要TDM1. 血药浓度与药效

13、或毒性反应关系密切的药物2. 药物代谢的个体差异大，或程非线性清除的药物3. 在某些病理状态下4. 合并用药时，药物之间的相互作用5. 需要长期服用的药物6. 中毒症状与疾病本身症状不易区别的药物三、TDM的方法：HPLC；荧光法；放射免疫法；荧光偏振免疫法四、TDM的注意事项1 测试技术和方法必须具有高灵敏性2 血药浓度测定，必须正确认识其临床意义和价值3 必须掌握好采药时间4 目前测定的多是药物总浓度，测定游离药物浓度意义更大5 有些药物的代谢产物具有活性6 药物的旋光性7 样本必须及时测定。第三章 新药临床研究第一节 药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范（good clinical practice, GCP):是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计，组织实施，监察，稽查，记录，分析总结和报告。第二节 临床试验一、药物临床评价 1. 病人的选择 2. 临床试验终点的选择二、临床试验设计的四项原则 1.无效假设 第类错误：假阳性误差 ；第类错误：假阴性误差 2. 对照原则平行对照组间对照 ；交叉对照组内和组间交叉对照 3. 随机原则4. 双盲及安慰剂原则（1）安慰剂的作用：避免假阳性；检测临床试验方法的灵敏度（2）安慰剂的治疗作用和副作用 适应症：1. 新药试验中作阴性对照。 2轻度精神忧郁的治疗。