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1、第47章 抗恶性肿瘤药恶性肿瘤常称癌症，是一组严重威胁人类健康的常见病、多发病。化学治疗、外科手术、放射治疗是治疗恶性肿瘤的三大手段。化学治疗强调全身性治疗而有别于适合局部性治疗的外科手术和放射治疗。 药物治疗的进展:细胞增殖动力学、免疫药理学、分子药理学等的促进作用.第一节 抗恶性肿瘤药的药理学基础一、 抗恶性肿瘤药的分类 （一） 根据药物化学结构和来源1、 烷化剂 氮介类、乙烯亚氨类、亚硝脲类、甲烷磺酸酯类等。2、 抗代谢药 叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等。3、 抗肿瘤抗生素 蒽环类抗生素、丝裂霉素、博来霉素类、放线菌素类等。4、 抗肿瘤植物药 长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类、三尖杉生物碱类、鬼臼
2、毒素衍生物等。5、 激素 肾上腺皮质激素、雌激素、雄激素等激素及其拮抗药。6、 杂类 铂类配合物和酶等。（二） 根据抗肿瘤作用的生化机制1、 干扰核酸生物合成的药物2、 直接影响DNA结构和功能的药物3、 干扰转录过程和阻止RNA合成的药物4、 干扰蛋白合成与功能的药物5、 影响激素平衡的药物6、 其他（三） 根据药物作用的周期或相对特异性1、 细胞周期非特异性药物 如烷化剂、抗肿瘤抗生素、铂类配合物等。2、 细胞周期（时相）特异性药物 如抗代谢药，长春碱类药物等。 二、抗恶性肿瘤药的药理作用机制从细胞生物学角度看，诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或者导致肿瘤细胞死亡的药物均可发挥抗肿瘤作用
3、。肿瘤细胞群包括增殖细胞群和静止细胞群（G0期）。肿瘤增殖细胞群与全部肿瘤细胞群之比称生长比率（growth fraction,GF）。细胞增殖周期细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束的时间. 图中百分比表示肿瘤细胞在各期大致停留时间的百分比。1. 增殖细胞群: 处于增殖周期中的细胞,按指数分裂增殖,对细胞毒药物敏感。G1期细胞: DNA合成前期,为细胞分裂终止到开始合成DNA的准备阶段; 图: 细胞增殖周期S期细胞: DNA合成期,主要合成DNA,也合成RNA和蛋白质;G2期细胞: DNA合成后期,DNA合成完毕,细胞把双倍的DNA分配给子细胞,为有丝分裂作准备;M期细胞: 有丝分裂期,又分为
4、前、中、后、末四期.2. 非增殖细胞群: 包括静止期(G0)细胞、无增殖能力的功能细胞和死亡细胞.对增殖周期各期细胞均有杀灭作用的药物-周期非特异性药物，如烷化剂。仅对某一期增殖细胞有杀灭作用的药物-周期特异性药物， 如长春碱等作用于M期。（二）抗肿瘤作用的生化机制1. 干扰核酸生物合成 药物分别在不同环节阻止DNA的生物合成，属于抗代谢药。根据药物主要干扰的生化步骤或所抑制的靶酶的不同，可进一步分为：二氢叶酸还原酶抑制剂如甲氨蝶呤等；胸苷酸合成酶抑制剂如氟尿嘧啶等；嘌呤核苷酸互变抑制剂如如巯嘌呤等；核苷酸还原酶抑制剂如羟基脲等；DNA多聚酶抑制剂如阿糖胞苷。2. 直接影响DNA结构与功能 药
5、物分别破坏DNA结构或抑制拓扑异构酶活性，影响DNA和修复功能。DNA交联剂如氮芥、环磷酰胺、和噻替派等烷化剂；破坏DNA的铂类配合物如顺铂等；破坏DNA的抗生素如丝裂霉素和博来霉素；拓扑异构酶抑制剂如喜树碱类和鬼臼霉素衍生物。3. 干扰转录过程和阻止RNA合成 如多柔比星等蒽环类抗生素和放线菌素D;4. 干扰蛋白质合成与功能 微管蛋白活性抑制剂如长春碱类和紫杉醇类等；干扰核蛋白体功能的药物如三尖杉酯碱；影响氨基酸供应的药物如L-门冬酰胺酶。 5. 影响激素平衡 如肾上腺皮质激素、雄激素 、雌激素等。二、 耐药性机制化疗过程中，肿瘤细胞对抗恶性肿瘤药物产生不敏感现象即耐药性。是肿瘤化疗失败的主
6、要原因，亦是肿瘤化疗急需解决的难题。天然耐药性：对药物一开始就不敏感的现象，如处非增殖的G0期肿瘤细胞一般对多数抗恶性肿瘤药不敏感。获得性耐药性：有的肿瘤细胞对原来敏感的药物，治疗一段时间后才产生不敏感现象。最突出、最常见的耐药性是多药耐药性（multidrug resistance,MDR）或称多向耐药性（pleiotropic drug resistance）。多向耐药性是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其他抗恶性肿瘤药的耐药性。根据药物特性和肿瘤类型设计联合化疗方案，不但可以提高疗效、降低毒性，而且可以延缓耐药性的产生。某些肿瘤耐药性逆转剂如维拉帕
7、米、环孢素对减缓耐药性可能有一定作用。机制复杂。突变可导致耐药菌株的出现。因此，分裂次数愈多（亦即肿瘤愈大），耐药菌株出现的机会愈大。耐药性的生化机制可有多方面，例如肿瘤细胞内活性药物减少（摄取减少、活性下降、灭活增加、外排增加），药物作用的受体或靶酶的改变，利用更多的替代代谢途径和肿瘤细胞的DNA修复增加等等。多药耐药性的共同特点：一般是亲脂性药物，分子量在300900之间；药物进入细胞是通过被动扩散；药物在耐药细胞中的积聚比敏感细胞少，结果细胞内的药物浓度不足而未能导致细胞毒作用；耐药细胞膜上多出现P-糖蛋白（P-glucoprotein, P-gp）的跨膜蛋白。P-gp依耐ATP介导药物
8、转运，降低细胞内药物浓度，又称药物外排泵（drug efflux pump）。研究表明，多数耐药性的形成除与多药耐药性基因mdrl过度表达P-gp有关外，多药抗性相关蛋白、谷胱甘肽和谷胱甘肽S-转移酶，PKC和拓扑异构酶II等亦起重要作用。第二节 常用的抗肿瘤药物一、干扰核酸生物合成的药物又称抗代谢药，是模拟正常代谢物质，如叶酸、嘌呤、嘧啶等的化学结构所合成的类似物，可以特异性干扰核酸代谢，阻止细胞的分裂和繁殖。此类药物主要作用于S期，是细胞周期特异性药物。1. 二氢叶酸还原酶抑制药甲氨蝶呤(methotrexate, MTX) 【药理作用】甲氨蝶呤对二氢叶酸还原酶有强大而持久的抑制作用，能干
9、扰DNA和蛋白质的合成。【临床应用】用于儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌。绒毛膜上皮癌、成骨肉瘤等有良效。鞘内注射可用于中枢神经系统白血病的预防和缓解症状。【不良反应】较多。消化道反应如口腔炎、胃炎、腹泻、便血；骨髓抑制；长期大量用药可致肝肾损害；妊娠早期用药可致畸胎、死胎。2胸苷酸合成酶抑制药氟尿嘧啶【药动学】口服吸收不规则，需静脉给药；肝和肿瘤组织中分布高；主要在肝代谢灭活；由呼气和尿排出。【药理作用】在细胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP）而抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸(dUMP)甲基化为脱氧胸苷酸（dTMP），从而影响DNA的合成；5-氟尿嘧在体内可转化为5-氟尿嘧啶
10、核苷，以伪代谢产物掺入RNA中，干扰蛋白合成。【临床应用】对多种肿瘤有效，特别是对消化道癌症和乳腺癌疗效较好；对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌、头颈部肿瘤等也有效。【不良反应】主要为胃肠道反应，重者血性下泻而死。骨髓抑制、脱发、共济失调等。颈嘌呤【药理作用】在体内酶催化变成硫代肌苷酸后阻止肌苷酸转变为腺核苷酸和鸟核苷酸，干扰嘌呤代谢、阻碍核酸合成，对S期细胞最为显著，对G1期细胞有延缓作用。【临床应用】急性淋巴性白血病的维持治疗，大剂量对绒毛膜上皮癌有一定疗效。【不良反应】多见骨髓抑制和消化道黏膜损害；少数病人可出现黄疸和肝功能障碍。4核苷酸还原酶抑制药羟基脲【药理作用】抑制核苷酸还原酶
11、，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA的合成。它能选择性地作用于S期细胞。【临床应用】对慢性粒细胞白血病有效，对黑色素瘤有暂时缓解作用。【不良反应】主要为抑制骨髓。也可有胃肠道反应。可致畸胎。5DNA多聚酶抑制药阿糖胞苷【药理作用】体内经脱氧胞苷激酶催化成二或三磷酸胞苷，进而抑制DNA多聚酶的活性而影响DNA合成；也可掺入DNA中干扰其复制，使细胞死亡。S期细胞对之最敏感，属周期特异性药物。【临床应用】成人急性粒细胞或单核细胞白血病。【不良反应】骨髓抑制、胃肠反应，静脉注射可致静脉炎，对肝功有一定影响。二、直接影响DNA结构与功能的药物（一）烷化剂是一类化学性质很活泼的化合物。它们具有活
12、泼的烷化基团，能与细胞中DNA或蛋白质中的氨基、巯基、羟基和磷酸基等起作用，常可形成交叉联结或引起脱嘌呤作用，使DNA链断裂，重者可致细胞死亡。属于细胞周期非特异性药物。氮 介【药动学】局部刺激性强，必须静脉给药.【临床应用】与丙卡巴肼或泼尼松合用于何杰金氏病和非何杰金氏淋巴瘤，尤其是纵隔压迫症状明显的的恶性淋巴瘤病人。【不良反应】 胃肠道反应、骨髓抑制、脱发、黄疸、月经失调、耳鸣、听力丧失、男性不育及药疹等。环磷酰胺【药理作用】体外无活性，在体内经肝细胞色素P-450氧化、裂环生成中间产物醛磷酰胺,它在肿瘤细胞内，分解出有强效的磷酰胺氮芥,与DNA发生烷化，形成交叉联结，抑制肿瘤细胞的生长繁
13、殖。环磷酰胺抗瘤谱较广，对恶性淋巴瘤疗效显著。对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、神经母细胞瘤、睾丸肿瘤等也有效。【不良反应】骨髓抑制、呕吐、恶心、脱发等。大剂量时可引起出血性膀胱炎。噻替派抗瘤谱较广，主要用于乳腺癌、卵巢癌、肝癌和恶性黑色素瘤及膀胱癌等。主要不良反应为骨髓抑制，胃肠道反应少见，局部刺激小，可作静脉注射、肌内注射及动脉内给药与胸（腹）腔内给药。白消胺(马利兰)【药动学】口服吸收良好,可静注给药.【临床应用】慢性粒细胞性白血病首选,一个疗程缓解率可达85 -90%。也可用于增生性疾病如真性红细胞增多症。对慢性粒细胞白血病急性病变及急性白血病无效。【不良反应】
14、骨髓抑制、胃肠道反应、白内障、闭经、睾丸萎缩，偶见出血、再生障碍性贫血及肺纤维化等严重反应。(二)破坏DNA的铂类配合物顺 铂进入人体后，先将所含氯解离，然后与DNA链上的碱基形成交叉联结，从而破坏DNA的结构和功能。对RNA和蛋白质合成的抑制作用较弱。属周期非特异性药物。顺铂抗瘤谱广。对睾丸肿瘤与BLM及VLB联合化疗，可以根治；对卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等也有效。主要不良反应有消化道反应、骨髓抑制、周围神经炎、耳毒性，大剂量或持久用药可引起严重而持久的肾毒性。卡 铂为第二代铂类配合物，作用机制与顺铂相似，但抗恶性肿瘤作用较强，毒性较低。主要用于小细胞肺癌、头颈部磷癌、卵巢癌和睾
15、丸肿瘤等。主要不良反应是骨髓抑制。（三）破坏DNA的抗生素丝裂霉素【药理作用】能与DNA的双链交叉联结。可抑制DNA复制，也能使部分DNA断裂。属周期非特异性药物。【临床应用】抗瘤谱广，可用于胃、肺、乳癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等。【不良反应】明显而持久的骨髓抑制，其次为消化道反应。注射局部刺激性较大。博来霉素【药理作用】使DNA单链断裂 ，阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖。属周期非特异性药物，对G2期细胞作用较强。【临床应用】主要用于鳞状上皮癌（头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈等）。也可用于淋巴瘤的联合治疗。【不良反应】可有发热、脱发等 。少数患者可有皮肤色素沉着。最严重是肺纤维化或间质性肺炎，与剂量有关。（四）拓扑异构酶抑制剂喜树碱类【药理作用】作用于DNA拓扑异构酶I，干扰DNA结构与功能。属周期非特异性药物。【临床应用】对胃癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、急性及慢性粒细胞性白血病等有一定疗效，对大肠癌、膀胱癌、肝癌亦有一定疗效。【不良反应】较大，主要有泌尿道刺激症状、消化道反应、骨髓抑制及脱发等。三、干扰转录过程阻止RNA合成的药物放线菌素【药理作用】嵌入到DNA双螺旋链中相
