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1、第四十一章 抗结核病药及抗麻风病药,本章目录,第一节 抗结核病药,第二节 抗麻风病药,全国现有结核病人 600万左右，每年死亡人数25万左右WHO估计全球每年发病人数约800万人（特别是HIV高发地区TB发病率高）。,第一节 抗结核病药,第一线：异烟肼（INH）、利福平（RFP） 乙胺丁醇（EB）、链霉素（SM） 吡嗪酰胺（PZA）,第二线： 对氨基水杨酸（PAS） 乙硫异烟肼、卷曲霉素、环丝氨酸等,分 类,新一代：利福定、利福喷定、司博沙星,抗结核病药应用原则,异烟肼,（isoniazid, rimifon,INH，雷米封）,1952 年是抗TB作用最强的首选药,一、第一线抗结核药,【优 点
2、】,1、给药途径广：po、im、v、腔内 2、穿透力强，体内分布均匀：Vd=0.6L/kg （1）可透入细胞内，杀死巨噬细胞内TB菌 （2）透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨组织 （3）脑脊液、胸水中药浓度与血浓度相仿,3、耐药性易产生，但无交叉耐药 （1）耐药菌对人体毒力，治疗仍有效 （2）耐药不持久 （3）与其他药无交叉耐药 （4）合并用药，显著其耐药性 4、疗效好，毒性低,是全效杀菌剂（可杀灭细胞内、外结核杆菌）,繁殖期杀菌，静止期抑菌；高浓度杀菌，低浓度抑菌,【耐药机制】 1、过氧化氢酶减少、丢失，异烟肼难以活化 2、菌膜通透性降低，药物摄取减少,异烟肼,【体内过程】,吸收：快而完全，F
3、为90%，1-2 小时达峰值浓度t1/2 2-3 小时（慢代谢型） 分布：均匀，通透性好，可广泛分布于脑，胸、腹膜腔、淋巴结，纤维病灶等 代谢：肝乙酰化（快、慢型） 排泄：原型和代谢产物（乙酰异烟肼、异烟酸）由尿排泄，肾功能不全及老年患者无需调整剂量,异烟肼,快代谢型（黄种人占50%）：乙酰异烟肼 易致肝损害,异烟肼,乙酰异烟肼（肝损害）,乙酰化,（肝）,慢代谢型（黄种人占26%）：原型异烟肼 易致神经系统毒性,异烟肼,1. 通过抑制结核杆菌脱氧核糖核酸（DNA）的合成发挥抗菌 作用； 2. 通过抑制分枝菌酸的生物合成，阻止分枝菌酸前体物质 长链脂肪酸的延伸,使结核杆菌细胞壁合成受阻而导致细
4、菌死亡； 3. 异烟肼与对其敏感的分枝杆菌菌株中的一种酶结合，引 起结核杆菌代谢紊乱而死亡。,【作用机制】,异烟肼,【临床应用】,治疗各型结核的首选药，联合用药,1、急粟、结脑：大剂量（10-20 mg/kg/d） 口服或静滴 2、普通结核：1次/d 晨起空腹顿服（0.2-0.3/d） 2-3次/w 较大剂量间歇疗法,异烟肼,【不良反应】,1、神经系统 （1）CNS 一般剂量 偶有失眠、头昏、轻度精神兴奋，可 逐渐消失; 大剂量（500 mg/d，或慢乙酰化型）可致精神 失常：如兴奋、神经 错乱、惊厥等， 故癫痫、精神病史、嗜酒者慎用。,异烟肼,（2）周围神经炎 四肢麻木、肌震颤、痛觉过敏、肌
5、萎缩等 原因：VitB6缺乏所致宜补充VitB6 异烟肼结构与B6相似，与B6竞争性抗阻碍B6形成辅酶 B6排泄 异烟肼与B6形成稳定的腙类化合物，B6利用,谷氨酸,脱羧酶（B6）,脱羧,-氨基丁羧,异烟肼,2、肝毒性,快代谢型易见（为乙酰异烟肼所致）,可致暂时性转氨酶、黄疸、肝小叶坏死,定期查肝功能，与利福平、吡嗪酰胺合用时尤应注意。,异烟肼,（rifampicin）,1965为利福霉素的人工半合成品 橙红色 广谱抗菌,利福平,利福平（rifampicin）,【抗菌作用】,抗菌谱（广）,利福平（rifampicin）,抑制DNA依赖的RNA多聚酶 阻mRNA合成抑菌、杀菌,【机理】,易产生，
6、不宜单用。 可能是RNA多聚酶亚单位突变，结合,【耐药性】,利福平（rifampicin）,吸收：口服吸收好，F为90%-95%，维持12小时 餐后服 同时服PAS 分布：同异烟肼，分布均匀 代谢：同异烟肼（乙酰化） 排泄：主为胆汁、肾排，尿、大便、唾液、痰、泪液 呈橘红色； 巩膜、皮肤可黄染,【体内过程】,主张晨顿服，与PAS合用应间隔6小时,不宜,利福平（rifampicin）,【临床应用】,1、结 核 适合于各型结核，联合用药 （加其他第一线药） 2、麻 风 为联合用药的必要组分，作用快、强 3、其他细菌感染 耐药金葡及其他细菌感染： 如：肺炎、 肺脓肿、心内膜炎、败血症、胆道感染、细菌
7、性脑膜炎、沙眼、病毒性角膜炎等。,利福平（rifampicin）,【不良反应】,1、消化道刺激症状 2、肝毒性：转氨酶、肝肿大、黄疸等 定期复查肝功能 3、过敏反应：皮疹、药热、血小板及白细胞 或“流感综合征”多见于大剂量间歇疗法（1-2次/w）,利福平（rifampicin）,4、神经系统：偶可有嗜睡、共济失调、精神紊乱等 5、致畸：早孕禁用 6、诱导肝药酶 自身诱导 加速某些药物代谢：皮质激素、雌激素、口服避孕药、双香豆素、普萘洛尔、地高辛、巴比妥类等,利福平（rifampicin）,【抗菌作用】 为一线抗结核药，细胞内、外抗菌，对耐药株有效，但对其他细菌无效。 机制：与Mg 2+结合 抑
8、制RNA合成,乙胺丁醇 （Ethambutol）,【临床应用】 （1） 单用可产生耐药性，需联合用药 （2） 以15 mg/kg/d为宜 若 25 mg/kg/d，需定期做眼科检查 【不良反应】少见 （1） 球后视神经炎：视力，红绿色盲，可逆性 与剂量疗程有关：剂量在15 mg/kg/d时，视觉障碍1% ,若 25 mg/kg/d时达5% （2） 其他：偶有过敏反应，肝损，高尿酸血症,乙胺丁醇 （Ethambutol）,1944 为治疗TB的第一个药物,特 点： 1、对浸润性、粟粒性结核疗效好（接近异烟肼） 2、穿透力差（Vd=0.25 l/kg）：难进入细胞 对 纤维化、干酪化厚壁空洞 骨结
9、核 疗效差 结脑 3、易产生耐药性，必联合用药 4、毒性大，1g/d为宜，或2-3次/w，疗程2-3月,链霉素（streptomycin）,链霉素与PAS合用，降低耐药发生率,链霉素（streptomycin）,特 点： 1、抗结核作用中等（酸性环境杀菌，在pH=7时无活性） 2、口服易吸收，通透性好（细胞内、脑脊液可达高浓度） 3、无交叉耐药 4、毒性较大 （1）肝损害：转氨酶、黄疸 （2）诱发痛风、关节痛等（减少尿酸排泄） 现改为低剂量、短疗程作短疗程强化治疗,吡嗪酰胺（pyrazinamide）,作用弱（为二线抗TB药） 特 点 ：毒性小 单用耐药慢（4月才产生） 作为联合化疗的辅助用药
10、,（para-aminosalicylic acid，PAS）,二、第二线抗结核药,对氨水杨酸,Rifapentine，rifandin,特 点： 1、抗菌机制、临床应用、不良反应等均同利福平， 有交叉耐药 2、利福喷汀为长效，2次/w与利福平每日给药疗效相当,利福喷汀 利福定,三、新一代抗结核药,四、抗结核药的用药原则,1、早期用药 如早期浸润性结核 （1）病灶区血液供应未受损害，药物易达病灶区 （2）病变可复性大，修复机能强 2、联合用药 （1）疗效 （2）延缓耐药性产生 （3）毒性（适当降低单药剂量） 以异烟肼为基础，加1-2种均可； 重症（急粟、肾结核、结脑）可三联、四联,3、坚持全疗
11、程规律用药 （1）长疗程法（18个月） 初始：较强药物联合治疗6-9个月左右症状消失、空洞关闭、痰菌阴性 巩固疗效：继续用药至少一年。可联合用药或间歇疗法（2次/w）,（2）短程疗法（6个月）为强效疗法适于初治 一线药 三联或四联 2个月 异烟肼 + 利福平 4个月（可间歇疗法） 优点： 1、疗效好，复发率低 2、患者顺应性好，康复早 3、毒性反应轻,4、适量,剂量适当以保证疗效和避免毒性 病情、用药、复查等最好在医务人员督视下，确保规范治疗,第二节 抗麻风病药,第二节 抗麻风病药,病原为麻风分支杆菌 主要侵害皮肤和周围神经 中晚期可累及深部组织和内脏器官,（Anti-leprosy Drug
12、s）,麻风病,砜 类,氨苯砜 常用 苯丙砜 为前药，需在体内转化为氨 醋氨苯砜 苯砜或乙酰氨苯砜发挥作用,氨苯砜为首选药,特点 ： 1、机制：抑制二氢叶酸合成酶（同磺胺） 2、皮肤病变部位浓度远高于正常部位 3、消除缓慢蓄积抑菌 4、疗程长，一般长于2年 5、需联合用药,其它抗麻风病药,利福平 1、快速杀菌（强），4天内可杀99.9%的活菌 仍需长期服药 2、单用易致耐药联合治疗,氯法齐明（clofazimine，氯苯吩嗪）,.作用弱，慢，需联合用药 .机制：干扰核酸代谢，抑制蛋白质合成 .可拮抗“麻风反应”（用氨苯砜后菌体 破裂后的磷脂颗粒释放的免疫反应） .1/2长，反复用药可达70d,硫 苯 咪 唑 （mercaptophenylimidazole，麻风宁）,1、疗效较砜类好，用于砜类过敏者 2、疗程短 3、毒性低 4、无蓄积性 5、病人顺应性好,选择=结果,汇报结束 谢谢观看！ 欢迎提出您的宝贵意见！,
