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1、Cheminformatic Tools,Less experiments,better results, is that true?,Cheminformatics,化学信息学是近年来出现的将化学和信息科学融合成为最新研究前沿的交叉学科, 涵盖了理论计算、新算法发展、新知识和新化学实体的发现以及化学虚拟现实等领域。可以广义的被定义为利用化学信息揭示化学性质与结构之间的关系，从药物发现的角度，化学信息学的一些准则可以应用在早期的研究步骤（例如构效关系的研究与毒性的预测）,Cheminformatics Tools,化学信息学工具通过数据挖掘和分析，以及结构表征和优化，帮助研究者在现代研究方法中
2、（如组合化学与HTS）提取大量有用信息，促进药物研发进程。 ,Cheminformatic Journals,The Journal of Cheminformatics The Journal of Computer-Aided Molecular Design Molecular Bioinformatics QSAR and Combinatorial Science The Journal of Chemical Information and Modeling 已有15000篇化学信息学的研究论文在最近五年发表,雅培科学家常用的化学信息学工具模块,Pipeline Pilot 理化性
3、质与配体效率 Property Calculation page 理化性质 Leadhopper2D/3D 相似检索 RocsOverlay 3D 分子叠合 DrugGuru 寻找生物电子等排 RcosDock 基于分子结构的3D对 PyMol 作图使分子可视化,Accelrys,Accelrys是一流的药物研发解决方案提供者，为药物化学家提供强大的研究工具。涵盖了基因组学、蛋白质组学研究到药物靶点确认和结构解析，基于靶点的先导化合物发现，基于活性化合物结构的先导化合物优化，先导物ADME/T性质预测等领域。能够帮助科学家显著提高的效率。,Pipeline Pilot,Accelrys的Pip
4、eline Pilot是业界领先的基于流程化（Protocals）的计算模拟及信息管理平台，已在国际上众多学术机构及超过300家的企业得到了广泛应用。它集成了大量的功能组件，能够实现工作流程的构建和共享，完成复杂应用环境下的高效率资源整合，用于计算分子的大部分理化性质与配体效率。 Pipeline Pilot不仅能让研究人员用更方便和更有效的方式来整合并应用那些复杂难学的计算模拟和信息管理工具，而且能让实验科学家用更简洁和更友好的方式了解、掌握并应用理论与模拟计算的最新成果 。,Property Calculation page,这是一类网络工具，用于计算理化性质，并有着子结构检索与类比功能。
5、 Data for General, Organic, and Physical Chemistry / i.F ii.Colby College Data Search for Species by Chemical Formula / NIST Dielectric Constants / ASI Instruments Inc. Chemical and Physical Properties Webliography / LSU Properties of 200 linear macromolecules and small molecules / ATHAS,LeadHopper,
6、combines 2D (ECFP6) and 3D(ROCS) methods for compound similarity searches。 基于形状相似性的虚拟筛选工具,RocsOverlay there are things we know that we know. There are known unknowns; that is to say, there are things that we now know we dont know. But there are also unknown unknowns; there are things we do not know
7、we dont know.” Donald Rumsfeld,known knowns,known knowns：molecular weight, ligand binding efficiency, and substructure searching,1 分子量与原子数目,Molecular Weight and Atom Counts.：the link between MW and oral Absorption “Lipinskis landmark publication correlating increased MW and atom counts with increase
8、d risk of clinical failure,primarily due to low oral absorption.” “hard ceiling” of 500 Da Exception：protein-protein interactions and peptidergic，natural products 分子量大的化合物，功能基团多，增加了与受体结合的机会和强度，但是 分子量大不利于药物的透膜与吸收（当化合物的分子量接近磷脂分子量时，穿越细胞膜的磷脂双脂层在能量上市不利的，以至降低了吸收性和过模型） 分子量大的化合物可能含有易被代谢的基团和毒性结构，不适宜作为先导物,1 分
9、子量与原子数目,1 分子量与原子数目,有的时候人们在筛选中并没有注重MW小于500和“rule of 5”，因为上市很多药物并不符合 ，但是AstraZeneca的科学家通过对4家主要制药公司的专利药物的理化性质和研究中的进展比较中得出结论专利中很大一部分没有遵循“MW Filter”和 “rule of 5”的“drug-like分子”在临床研究中有极大的风险. Leeson, P.D.; Springthorpe, B. The influence of drug-like concepts on decision-making in medicinal chemistry. Nat. R
10、ev. Drug Discovery 2007, 6 (11), 881890；,1 分子量与原子数目,同样的一组化合物经HTS后（活性构象，结构类比，通道选择，限制性HT-ADME），约90%的化合物能够有潜在活性，并按照从高到低排序。如果用500D规则，也许其中只有50%的化合物能够符合，但是容易得到“bonafide leads”（友善的先导化合物）,2 Ligand Efficiency,配体效率是将化合物的活性在分子大小的尺度上加以表征，是优化过程中监测化合物的活性、物化性质和成药性程度的一个指标。the binding energy G 由以下几部分决定： G -RT.lnKd =
11、 1.37 pKd G除以非氢原子数，得出每个原子的自由能贡献即配体效率，用下式表示 LE = G/N非氢原子 配体效率是衡量苗头物或先导物以及优化的化合物的质量的参数，表征化合物的活性效率。 LE指配体(苗头、先导物、优化物等)中每个原子对结合能的贡献，在选取先导物和优化过程中是个有用的指标。,2 Ligand Efficiency,这个参数常常和HTS与基于片段的先导化合物设计结合，是打分的重要组成部分。作者之所以把LE放在Known Known的类别里是由于理化数据是可以测得的，尽管理化数据与生物活性的关联并不清楚，并不妨碍人们应用这个Known Knows准则。,3 Substruct
12、ure Searching（子结构检索）,子结构检索可以帮助得到一系列含有相同骨架的结构，将共有结构提取出来，进行子结构检索，来获得更多的相似结构。这些结构以及它们的活性数据对于建立QSAR模型十分有用。 子结构检索致力于解决两方面问题之一：其一，还有哪些分子含有相同子结构（从已知SAR找出有潜在活性的分子） 其二，哪些分子不含有任何子结构（排除含有“问题子结构”的分子）。 由于是子结构检索, 查到的 机会多,结果准确性差 因此还可以对子结构进一步的定义提高查准率。,3 substructure search,在虚拟高通量筛选中，以以上化合物蓝色部分为子结构，在雅培公司的数据库进行子结构检索中
13、得到209个检索结果，用Daylight fingerprints 检索得到94，而用ECFP6 fingerprints得到27。且检索结果的分子结构也少有交集。,Known Unknowns,情况或者结果已知是可能的，但是是否能实现还是个未知数。从化学信息学的角度，就是有些内容我们知道如何计算，但是这些内容的效用尚不可知，迄今为止，这些Known Unknowns内容是化学信息学各方法中最多的组成部分。,1 Polar Surface Area,分子极性表面积（PSA）指分子中极性原子表面的总和，通过计算极性原子O, N, OH和NH的范德华 表面积得到的。是一个描述与分子被动传输通过膜相
14、关的概念，它可以预测人体肠吸收、Caco-2单层渗透性和血-脑屏障渗透。 PSA越大，极性越大，难于过膜；对上千个口服非CNS药物的PSA最高阈1202，超过该值难以吸收； 透血脑屏障，PSA60-702,2 TPSA,为了简化极性表面的计算，人们提出了拓扑极性表面积（TPSA）的概念（J Med Chem. 2000 Oct 5, 43(20)：3714-7）。它的基本假设是分子中每种相同原子或基团类型对极性表面积的贡献都是相似的，整个分子的TPSA就是所有原子或基团贡献的加和。TPSA的基本思想和脂水分配系数以及水溶性计算中的加和法基本相似。 原理: TPSA是基于规则的专家系统，计算的参
15、数是基于已有极性片段数据库的。这些片段的贡献是通过对来自于世界药品库34810个药物单个构象3D-PAS的最小二乘法拟合来确定的。,3 Chemical Similarity,3 Chemical Similarity,Tanimoto coefficient （谷本系数） 一种度量两个集合之间的相似程度的方法，相似系数介于0到1之间。,3D Compound Overlays,传统的二维相似性算法的缺陷在于，许多化合物虽然有着不同的原子和价键的topo结构，但是却有相似的整体形状和电荷分布。ROCS,和SURFLEX等3D相似度运算程序着重于发掘分子形状的相似性。 Surflex-Dock由
16、加州大学旧金山分校Ajay N. Jain教授开发，这种对接方法精确、快速。高效、准确的对接和打分，使Surflex-Dock成为虚拟筛选的首选工具。 flexs或者rocs都可以多个分子叠合 We can calculate a“best” overlay, but we cannot really “know” if we are right.Thankfully, it has been our experience that you do not have to be “right” all of the time, you simply have to be “useful”most of the time.（我们可以计算出“最佳”重叠，但我们并不能确定这是正确的。幸运的是，我们不需要总是“正确”的，我们只希望大部分时候这种计算是“有用的”）。,3D Compound Overlays,3D Compound Overlays核心优势： 准确的评分：评分函数来自于已知的结合数据，使用阴性训练数据以减少假阳性结合分数； 快速的对接：对接一个分子平均需要17秒
