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1、毒物药物研究所拟转让新药项目介绍1、 马来酸替加色罗 过敏性肠道综合征（Irritable Bowel Syndrome, IBS）属胃肠功能紊乱性疾病，表现为腹痛、腹胀、排便习惯改变及大便性状异常等症状。马来酸替加色罗是瑞士诺华(Novartis)公司开发2001年7月在墨西哥首先获准上市5的具有新作用机理治疗便秘占主导的过敏性肠道综合征治疗药物，其作用机理是选择性5-HT4受体部分激动剂，对全胃肠道均有促动力作用。研究证实马来酸替加色罗可缩短正常人的全结肠转运时间，增加排便次数，减少便秘、腹痛、腹胀等IBS主要症状，是第一种获准进行临床应用的针对IBS主要症状的治疗药物。马来酸替加色罗属水
2、难溶和酸敏感性药物，普通制剂不稳定、难溶出，通过研究我们惊奇地发现当加入适当比率的特殊辅料时，可以使马来酸替加色罗形成有效的制剂并提供临床使用上的优势。马来酸替加色罗于1993年2月在国外申请了化合物的专利，未申请相应的中国专利，也不符合来中国申请行政保护的条件。马来酸替加色罗的制剂专利的优先日期为1999年8月，其指定的国家包括中国。马来酸替加色罗属水难溶和酸敏感性药物，普通制剂不稳定、难溶出，通过研究我们发现当加入适当比率的特殊辅料时，可以使马来酸替加色罗形成有效的制剂并提供临床使用上的优势。我们已获得马来酸替加色罗制剂的国家发明专利。剂型：片剂；剂量：4，6，或12mg/天。一周见效。规
3、格：2mg/片 6mg/片2、 拉呋替丁片拉呋替丁是一种H2受体非竞争性和可逆性拮抗剂，它能显著、长时程抑制胃酸分泌，增加胃粘液胶层厚度和粘液中已糖、氨基已糖和唾液腺的含量；改善实验性慢性胃炎的胃粘膜变薄和胃壁细胞数减少；对一系列胃和十二指肠溃疡模型如应激性溃疡、氨和醋酸性溃疡、浆膜热灼伤性溃疡、自发性溃疡等均有明显的胃保护作用；不但加速溃疡的愈合，而且能阻止溃疡的复发；其效果相当或优于法莫替丁。拉呋替丁具有起效快，持续时间长，毒副作用少等特点。临床研究证明拉呋替丁能显著抑制正常人的胃酸分泌，具有明显的抗胃炎和抗溃疡作用，对治愈后的复发和非甾体抗炎药物诱发的溃疡也有明显的治疗效果。 拉呋替丁是
4、新一代长效、强效H2-受体拮抗剂，于2000年4月在日本上市，批准的适应症包括：胃与十二指肠溃疡、急/慢性胃炎、手术前给药，及相关的失调症。特别是一般胃酸抑制药物难以治疗的非甾体抗炎药引起的消化性溃疡与复发性溃疡，其治愈后的溃疡复发率低。本品的适应症广泛，治疗剂量小(10mg)，可望有较好的市场前景，将能创造较好的经济效益与社会效益。本品的原始化合物专利及制剂专利为1988，EP0282077A2。无国内专利，尚未见行政保护。 用法、用量1 胃溃疡、十二指肠溃疡与接合部溃疡：一般成人患者1日2次，早餐后、晚餐后或睡前各口服本品10mg。2 急性胃炎、慢性胃炎的胃粘膜病变：一般成人患者1日1次，
5、晚餐后或睡前口服本品10mg。3 （胃手术）麻醉前给药：一般成人患者在手术前一日睡前口服本品10mg，手术前当天的麻醉前2小时再口服本品10mg。剂型：片剂；规格：5mg/片。3、 佐米曲坦口腔崩解片佐米曲坦是英国捷利康制药公司开发的第二代曲坦类偏头痛治疗药物，1997年首次在英国上市，1998年3月在美国上市。与舒马曲坦相比，佐米曲坦为手性药物，技术含量高，作用的选择性更好；生物利用度高，起效更快；2.5mg的佐米曲坦单剂量给药，比50mg的舒马曲坦更有效，疗效为舒马曲坦20倍。在2小时内有效率高达90%以上。我国市场上目前只有进口的舒马曲坦和佐米曲坦，但是价格昂贵（分别为90和50元/片）
6、。我们在成功开发佐米曲坦片的基础上，开发了口腔崩解片。该剂型服用时毋需用水,可在偏头痛发作的任何时刻服用,而且可在5分钟内起效。可使偏头痛患者随时随地解除头痛。申报类别：化药5类。剂型：口崩片；规格：2.5mg/片4、 盐酸洛美利嗪洛美利嗪是一种新的二苯基哌嗪类钙离子通道阻断剂，同类药物有氟桂利嗪、桂利嗪等。洛美利嗪在人体、以及动物体内和体外模型上具有广泛的药理活性，能选择性地提高脑血流量、抑制扩散性抑郁和神经炎症、以及对脑缺血缺氧具有神经保护作用。洛美利嗪由首先钟纺株式会社研制，1984年申请日本专利，于1999年7月作为抗偏头痛药物在日本首次上市。与此同时，作为束集性头痛(cluster
7、headache)、脑血栓和脑溢血治疗药物，钟纺株式会社正在进行三期临床试验。洛美利嗪做为一种新的二苯基哌嗪类钙离子通道阻断剂，选择性地提高脑血流量、具有神经保护作用、缓解低氧或Glu所致神经元毒性、减轻神经能炎症及其扩散性抑郁，由此对偏头痛具有预防和治疗作用，临床前和临床试验结果均显示洛美利嗪作为偏头痛和束集性头痛的预防和治疗药物安全有效17。预计该药将多种临床适应症治疗药物上市，市场前景广阔。洛美利嗪在国内属于非专利药品，研究与生产不涉及知识产权，同时国内尚未进口洛美利嗪,没有生产和使用该药品。该药口服一日一次；1.25 mg/日51%(25/49例)，5 mg/日57%(27/74)；申
8、报类别：新药3.1类。剂型：片剂；规格：5mg/片。5、 盐酸纳美芬盐酸纳美芬于1975年合成，是继纳洛酮(NAL)和纳曲酮（NTX)之后合成的又一新的纯阿片受体拮抗剂。它与阿片受体、均能结合,其中与受体结合作用最强。纳美芬作用时间长，用药途经多，生物利用度高，副作用少等特点，生理活性更强,更易穿透生物膜的特性，对维持呼吸、循环、消化、内分泌及神经系统地正常功能均有不同程度的效果，目前已应用于麻醉性镇痛剂呼吸抑制的拮抗、心力衰竭和休克的治疗、酒精中毒和成瘾的治疗以及减肥等。1995年经美国FDA批准,纳美芬可用于手术后逆转阿片类药物引起的不良反应如呼吸抑制、 血压降低等。纳美芬(NMF)的毒副
9、作用较低。治疗剂量无明显不良反应，较大剂量时有轻微的头痛、倦怠、视力模糊等。纳美芬口静脉注射0.5-2.0mg分布迅速，血浆蛋白结合率为45,血浆清除半衰期(t1/2)为8.6h,与同类化合物纳屈酮(t1/2=25 h) 和纳洛酮 (1/2=1.5 h)5 相比，其药理作用时间长，有助于控制医院的治疗费用 ，同时也可缩短病人的住院时间。作用强度大、用药途径多（口服、静注、肌注、皮下、关节囊内等），其皮下注射和肌肉注射的生物利用度都可以达到100。因此，越来越受到研究者的关注。由于本品具有以上优势，具有很大的市场潜力，相信开发本品一定会带来客观的经济效益和社会效益。盐酸纳美芬是由美国Baxter
10、 Healthcare Corporation公司开发的新药，Jack Fishman于1974年申请了与本品有关的制备工艺（US3814768）、Peter C. Meltzer于1985年申请了新型制备工艺的专利（US4535157），这些专利早已过期，不具备在中国申请专利或行政保护的条件。因此开发本品无知识产权纠纷问题，对他人的专利不构成侵权。我们开发研究的合成盐酸纳美芬的工艺路线未见文献报道，具有一定的创新性。剂型：注射剂；规格：1ml：0.1mg，2ml：2mg6、维甲酸自乳化软胶囊维甲酸软胶囊包含的是一种自乳化液，系一种非常新型的自乳化制剂，这种自乳化系统可在胃肠道内自发形成乳剂，
11、被称之为自乳化药物传递系统（Self-Emulsifying Drug Delivery System简称SEDDS）。制剂特点： 1 新颖的制剂释放技术2 制备方法简单，分剂量准确3 生物利用度比同类片剂显著提高。4 在人体内吸收迅速且更稳定5 生产过程与常规软胶囊一致，投入成本较低。目前状态：已完成维甲酸软胶囊的临床前工作，我所已于2002年9月30日就该剂型申请专利，申请号为02130800.4，现已公开。按照2002年12月1日施行的药品注册管理办法的分类，开发维甲酸软胶囊为5类新药。注：维甲酸系体内维生素A(维甲醇)的代谢中间产物，主要影响骨的生长和上皮代谢，用于寻常性座疮、扁平苔癣
12、、白斑、毛发红糠疹和面部单纯糠疹等。还可作牛皮癣(银屑病)的辅助治疗药物，亦可用于治疗多发性寻常疣以及角化异常类的各种皮肤病如鱼鳞病、毛囊角化症等。另外，维甲酸抗肿瘤作用的证实被誉为九十年代国际抗癌药物的三大发现之一，具有很强的诱导分化肿瘤细胞作用，备受国际国内医学界的关注，是目前国内外治疗急性早幼细胞白血病，骨髓异常增生（白血病前期）的临床前期的临床首选药物，而且人们在接受维甲酸疗效的同时对其它类型白血病及肝癌、肺癌、胃癌、乳腺癌的疗效也非常显著，作用独特。维甲酸片及硬胶囊目前已在全国各大医院广泛使用，但由于维甲酸亲脂性高、水溶性小，口服不易吸收。研制的维甲酸软胶囊可有效地提高维甲酸的生物利
13、用度，降低毒性，提高吸收稳定性。7、 葛根素自乳化软胶囊葛根素是由豆科植物野葛的干燥根中提取、分离得到的一种异黄酮化合物，在临床上主要用于心律失常、高血压和心肌缺血等疾病的治疗，是临床上纯中药且疗效好毒副作用较低的心血管药物，但是其溶解度较低，仅为0.462mg/ml，口服吸收差，目前还没有口服制剂应用于临床，临床使用的注射剂加入助溶剂以提高溶解度。本研究制备一种葛根素口服软胶囊制剂，包含的是一种自乳化液，系一种非常新型的自乳化制剂，这种自乳化系统可在胃肠道内自发形成乳剂，被称之为自乳化药物传递系统（Self-Emulsifying Drug Delivery System简称SEDDS），比
14、格犬体内药动学实验表明：葛根素口服自乳化软胶囊制剂与其混悬液相比Cmax可提高15倍以上，绝对生物利用度达18.8%。制剂特点： 1 新颖的制剂释放技术 2 制备方法简单，分剂量准确 3 生物利用度比同类片剂显著提高。 4 在人体内吸收迅速且更稳定5 生产过程与常规软胶囊一致，投入成本较低。目前状态：已完成葛根素软胶囊的制剂学研究工作，该剂型已申请专利。 按照2002年12月1日施行的药品注册管理办法的分类，开发葛根素软胶囊为2类新药。8、 盐酸二甲双胍肠溶微丸胶囊剂注册分类：新药化药第五类适 应 症：二型糖尿病的治疗1、项目特色： 盐酸二甲双胍肠溶微丸是新型释药载体，除具备一般肠溶制剂的特征
15、如避免胃刺激外，肠溶微丸可显著提高药物释放的均一性，有效降低个体差异，这对于维持血糖的平稳有重要意义。预计，盐酸二甲双胍肠溶微丸的研发成功将为生产厂家提供一个很高的市场平台，在市场营销整体策略的带动下，该项目将会逐渐替代肠溶片剂，成为二甲双胍应用市场的主体。另外该项目的临床研究相对简单，只需进行生物等效性研究即可，这将会大大缩短进入市场的时间，属于真正意义上的有市场价值的短、频、快项目。2、生产工艺： 本品是在空白芯核的基础上，采用液相沉积法完成药物和肠溶衣的包裹，主体设备是流化床。制备的微丸采用传统的胶囊灌装机进行分装，即可完成盐酸二甲双胍肠溶微丸胶囊剂的生产。目前国产的流化床设备已有多家供
16、应，技术比较成熟的是重庆精工药机厂。3、制剂成本： 本品的主药盐酸二甲双胍价格便宜约40元/kg，其它辅料都是最常用的。不考虑设备成本的前提下，本品每粒胶囊的生产成本约0.03元/粒。4、研究进度： 已完成处方工艺的研究、质量研究、质量标准的制订、稳定性考察已有3个月数据，准备申报临床。9、 广谱抗病毒药KBD-11/2左右的病人会有此并发症。该药具有广谱性，可抑制包括瘤病毒、疱疹病毒、痘病毒、腺病毒等19种病毒。新的适应症和新给药途径国外已完成了II期临床研究，均取得了相当好的结果。新适应症包括由各种病毒引发的复发性疱疹、溃烂性乳头瘤、传染性软疣、接触性深脓疱皮炎等；新给药途经则有局部凝胶剂、眼滴、局部注射
