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1、从高血压的治疗 看马来酸左旋氨氯地平的临床治疗地位,中南大学湘雅医院心内科 杨天伦,感染性、母婴及营养缺乏疾病,其他,心脑血管病,恶性肿瘤,2007年全国死因监测报告,呼吸系统疾病,心脑血管病,肿瘤,县及县以上医疗机构报告2007年死亡病例820555例,2007年医院死亡病例639123例,医院死亡病例死因构成,全人群死因监测县区死亡水平和死因分布特点,感染性、母婴及营养缺乏疾病,其他,心脑血管疾病是我国首要死亡原因,.,.,.,.,美国1,中国2,经年龄调整总的心血管疾病、冠心病、脑卒中死亡率的变化 1900-1996 美国,标化死亡率(1/10万),1.MMWR Weekly Augus
2、t6, 1999 / 48(30);649-656,2.中国心血管病报告2005,高血压是我国心脑血管疾病 首要危险因素,JAMA. 2004 Jun 2;291(21):2591-9,我国多省市心血管病危险因素队列研究 (Chinese Multi-Provincial Cohort Study，CMCS) 结果,纳入30121名年龄35-64岁的受试者,高血压的危害,血压水 平升高,避免的死亡数 (x1000),Courtesy Dr. J. Chalmers 1993,血压平均降低9/5mmHg获得的益处,降压药物的选择 降压作用应持续24小时，可通过诊室或家中血压测量或动态血压监测确认
3、 最好选择1天服用1次、降压作用持续24小时的药物，因为患者对这种简单治疗的依从性较好,Giuseppe Mancia, Co-Chairperson, Guy De Backer, et al. European Heart Journal (2007) 28, 14621536.,WHO及各国指南 2007年ESC/ESH高血压防治指南 2010中国高血压指南,指南推荐-长效降压药物,优先选择二氢吡啶类CCB的临床情况,下列情况，二氢吡啶类CCB是更理想的降压选择 单纯性收缩期高血压(老年患者) 心绞痛 左室肥厚 颈动脉/冠状动脉粥样硬化 妊娠 黑人高血压,红色为新增,降压药物绝对/相对禁
4、忌症比较,只有CCB没有绝对禁忌症,指南更强调更多病人的联合治疗,“强调首选某种药物进行降压的观念已经过时，因为大多数患者都需要2种或更多的药物来使血压降到目标水平”,CCB拥有最多的推荐联合!,ESC/ESH 2003 GUIDELINE,ESC/ESH 2007 GUIDELINE,实线代表普通高血压人群首选的联合用药;方框表示经对照干预试验证明此类药物有益,长效CCB 降24h血压 优于其他药物,长效CCB 心血管获益 证据明确,长效CCB降低IMT降低卒中风险证据明确,长效CCB 高钠摄入对效果无影响 高钠抑制RAS活性,中国高血压患者的特点， 需要有针对性的降压方案,2010版中国高
5、血压指南力推以HD-CCB为基础的降压治疗方案,2010版中国高血压指南,CCB发展历程,第三代长效CCB克服了大多数第一代和第二代钙拮抗剂所面临的问题，生物利用率高，不良反应少,不同剂型CCB的区别,第三代CCB药效最好,Franz H. Messerli et al. Hypertension. 2006;48:359-361.,与其他降压药物相比，氨氯地平更多减少脑卒中,这是一篇2006年发表的荟萃分析，入选了ALLHAT、ASCOT、CAMELOT、VALUE、IDNT、PREVENT等多项氨氯地平研究，比较氨氯地平与其他类降压药对冠心病和卒中事件的作用。该图显示的是对减少卒中作用的比
6、较。,1%,VS.安慰剂,VS.ACEI,VS.ARB,VS.利尿剂/受体阻滞剂,荟萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136),冠心病事件发生危险降低(%),荟萃分析:IDNT(n=1146)/ VALUE(n=15245),荟萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336),荟萃分析: ALLHAT(n=18102)/ CAMELOT(n=1336),Franz H. Messerli et al. Hypertension. 2006;48:359-361.,4%,P=0.26,P=0.89,P=0.009,18%,
7、31%,氨氯地平更多获益:减少冠心病事件更多,氨氯地平是一种手性药物,左旋体,右旋体,消旋体,左旋氨氯地平的降压活性是右旋体的1000倍,Ref: John EA, et al. J Med Chem, 1986, 29, 1696-1702,消旋氨氯地平的副作用主要由右旋体引起,Ref: James WY, et al. United States Patent Application Publication. US 2004/0229921,研究人员试图: 通过保存左旋部分保持疗效 通过去掉右旋减少不良反应,指南推荐的长效CCB中左旋氨氯位列其中,2010中国高血压防治指南,氨氯地平（5m
8、g) 去掉右旋后 成为左旋氨氯地平（2.5mg） 那么， 2.5mg左旋氨氯地平 是否可以达到5mg氨氯地平的疗效作用？ 是否副作用更低？,临床所关注的问题,左旋氨氯地平与氨氯地平有效性的Meta分析,Current Therapeutic Research. 2010, 2(1): 1-29,左旋氨氯地平高效降压,经过4周的治疗，半剂量左旋氨氯地平和氨氯地平收缩压下降幅度相当，结果有利于左旋氨氯地平（P=0.02） 舒张压也具有类似结果（图略）,Current Therapeutic Research. 2010, 2(1): 1-29,水肿的不良反应比较：左旋氨氯地平更安全,水肿不良反应发
9、生率左旋氨氯地平低于氨氯地平（P=0.03），左旋氨氯地平水肿耐受性更好,Current Therapeutic Research. 2010, 2(1): 1-29,总不良反应发生率左旋氨氯地平低于氨氯地平（P0.001），左旋氨氯地平耐受性更好,Current Therapeutic Research. 2010, 2(1): 1-29,总不良反应的比较：左旋氨氯地平更安全,治疗后8周两组疗效比较,P0.05,总 有 效 率 %,2.5mg玄宁与5mg氨氯地平比较 -疗效相同，剂量减半,玄宁长期治疗血压平稳降低,血压(mmHg),组内P0.05,国家“十一五”高血压综合防治研究亚课题项目,
10、n=103,n=93,评价抗高血压药物疗效是否持久、平稳的指标通常有：,T/P比率(谷/峰比值)是持久的指标； 平滑指数(smoothness index, SI)是平稳的指标,Rockville. MD. US Food and Drug Advisory Administration 1988. Meredith PA, Elliott HL. J Cardiovasc Pharmacol. 1994;23 Suppl 5:S26-30.,Parat et al, J Hypertension 1998,服药后时间（小时）,平滑指数(smoothness index, SI) ：降压药物治
11、疗后24小时每小时血压下降的均值（H）与其标准差（SD：每小时降压幅度与H差值的均值）的比值。,是评价药物疗效平稳的重要指标SI 越高,药物24 小时降压效果越平稳,玄宁2.5mg 络活喜5mg,DBP,SBP,DBP,SBP,T/P比值,75%,70%,85%,64.7%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,120%,谷/峰比均50%，超出了美国FDA规定的长效药物每日一次给药须谷/峰比50%标准,玄宁降压持久，T/P比值高,美国FDA T/P比值下线,中华高血压杂志，2010, 7,648-652,玄宁平滑指数高 降压平稳,两药收缩压及舒张压的平滑指数均1,研究单位：中国医学科
12、学院阜外心血管病医院 首都医科大学宣武医院 首都医科大学北京安贞医院 卫生部中日友好医院 首都医科大学北京朝阳医院,随访期：8周,玄宁血压负荷显著下降,血压负荷值40%是高血压靶器官损害的预测指标,中华高血压杂志，2010, 7,648-652,血压变异性与心脑血管事件风险,玄宁改善24h血压变异,SBP组间P0.05 DBP组间P0.05,国家“十一五”高血压综合防治研究亚课题项目,11.07,11.35,11.4,13.36,8.79,14.34,全天血压标准差,10,11,12,8,10.38,9.47,9,SBP,SBP,DBP,DBP,13,14,15,基于hABPM计算,玄宁改善左
13、室质量,组间/组内P0.05,玄宁（n=93）,氨氯地平（n=87）,左室质量（LVM，g ）,164.3,163.5,159.9,160.0,150,155,160,165,170,国家“十一五”高血压综合防治研究亚课题项目,治疗前 治疗后,玄宁改善左室质量指数,组间/组内P0.05,玄宁（n=93）,氨氯地平（n=87）,左室质量指数（LVMI，g/m2 ）,92.0,91.2,89.4,89.4,86,88,90,92,94,国家“十一五”高血压综合防治研究亚课题项目,治疗前 治疗后,2.5mg玄宁较5mg氨氯地平不良反应更少,P=0.16,玄宁较氨氯地平不良反应明显减少，但由于样本量少
14、，无统计学意义,玄宁2例：头晕2例 进口氨氯地平7例：水肿3例,胃部不适、 头晕、心悸及肝功能异常各1例,中华高血压杂志，2010, 7,648-652,抗动脉硬化作用,去掉右旋体的左旋氨氯地平 有没有抗动脉硬化，内皮保护作用？,左旋氨氯地平对血管内皮功能的影响,30,60,40,50,70,血浆内皮素（pg/mL),一氧化氮（mol/mL),中西医结合心脑血管病杂志2007年10月第6卷第10期,治疗前,治疗后,左旋氨氯地平能抑制内皮细胞合成血浆内皮素，增加NO的分泌， 调节ET和NO平衡的功能,左旋氨氯地平对血管内皮功能的影响,*P0.05,0,6,3,1,2,4,5,休息时肱动脉半径 m
15、m,*,充血时时肱动脉半径 mm,内皮依赖性舒张功能（%）,0,3,6,9,12,15,治疗前,治疗后,国际医药卫生导报2008年第14卷第05期,治疗前,治疗后,*,左旋氨氯地平对 颈动脉内膜中层厚度的干预作用,0.6,1,0.8,1.2,氨氯地平（n=47),左旋氨氯地平（ n=47),中国广州医学2001年6月第36卷第2期,治疗前,治疗后,左旋氨氯地平和氨氯地平均可逆转高血压 患者的颈总动脉内中膜增厚。,mm,IMT:左旋氨氯地平VS.硝苯地平,0,0.8,0.4,1.2,硝苯地平,左旋氨氯地平,河北中医2000年2月第3期,治疗前,治疗后,内中膜厚度（mm),* P0.05,*,玄宁-马来酸左旋氨氯地平的降压幅度和降压治疗有效率至少等同于苯磺酸氨氯地平。 玄宁-马来酸左旋氨氯地平不良反应发生率有低于苯磺酸氨氯地平的趋势，水肿的发生率更低。 玄宁-马来酸左旋氨氯地平作为新一代钙通道拮抗剂，其有效性和安全性已经获得了临床的肯定，治疗费用较低，可作为需要长期服药的高血压患者的良好选择。,结 论,
