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1、 韩国基多托控释贴剂的药代动力学和皮肤刺激性的研究报告基多托控释贴剂的药代动力学和皮肤刺激性的研究【作者：药理科，临床药理部，汉城国立大学下属医院】摘要背景：该项研究的目的是通过与市场上具有相同剂量强度的不同配方日本MOHRUS的比较，确定新矩阵型酮洛芬透皮系统（基多托）的相对生物利用度和皮肤刺激性。方法：该项研究采用了平衡、随机、交叉设计的试验方法，选取了12名男性志愿者，将3 含有30mg酮洛芬的透皮贴剂和1 作为对照标准的医用膏药贴剂贴于患处24小时。用药28小时内连续采集血液样本，以高精确性的液相色谱法分析酮洛芬的血浆浓度。通过临床评分、经皮水分流失和激光多普勒微流仪等指标评价测试配方
2、的刺激性。结果：与对照标准贴剂敷用6小时后比较，敷用新矩阵型配方（基多托）3小时后，血浆中酮洛芬水平明显偏高。 在敷用24小时内，矩阵型配方的酮洛芬含量水平都维持在高于30mg/毫升/贴。新矩阵型配方中的曲线下面积（AUC）和血药峰值（Cmax）要比M的高出3倍多。通过视觉分析、蒸发测定分析和激光多普勒分析，这两种透皮配方都没有严重的皮肤刺激性。结论：上述结果表明，对前述临床适应症，新研发的矩阵型酮洛芬透皮贴剂在局部敷用的疗效中，表现出了很好的皮肤渗透性。【介绍】各类非甾体消炎药已广泛地用于临床治疗。但所有的非甾体消炎药都经常产生一些皮肤过敏和全身性副作用例如胃刺激或肾中毒，而口服的非甾体消炎
3、药产生这些不良反应的概率几乎没有差别。因此，随着新的非甾体消炎药的研发，人们开始日益关注可以降低非甾体消炎药的全身性副作用和研发可以使药物有效地进行局部渗透的透皮设备。透皮配方能够达到通过皮肤持续药物传送，这样可以减少局部药物浓度的波动变化和能够让局部组织，例如肌肉和关节等药物较难到达的部位，从而达到较高的药物浓度。酮洛芬2-甲基-3-苯甲酰基-苯乙酸是一种被广泛用于治疗类风湿性关节炎和其他类型关节炎的消炎药。因为酮洛芬的血浆半衰期非常短，大约35小时，所以将酮洛芬用于持续透皮传送系统的研发，被认为是一种很好的备选药物，对局部患病组织提供充分的消炎和止痛效果。随着透皮系统的研发，酮洛芬可以直接
4、通过皮肤到达肌骨和关节组织。通过皮肤不断传送药物，治疗性药物在病痛组织部位的浓度变化较小，从而达到较好的消炎和止痛效果。另外这一直接传送途径可以将全身性副作用减到最小。因为这些原因，凝胶型的酮洛芬药膏首次上市以后，许多研究报告提出了这些问题，如控制应用部位和皮肤用药量有诸多困难。这些困难可能导致药物浓度在组织中的大幅波动。为了提高凝胶型药膏的不足之处，研发了一种透皮酮洛芬贴剂MOHRUS，并广泛得到了日本患者的欢迎。最近太平洋中心实验室在韩国研发成功了一种新矩阵型酮洛芬透皮剂基多托。在该研究报告中，研究者通过和MOHRUS从生物利用度和皮肤刺激性方面的比较，对基多托的临床应用进行了评价。【方法
5、】一、透皮酮洛芬使用新矩阵型透皮贴剂基多托（韩国太平洋药业株式会社）。每 贴70平方厘米含30mg酮洛芬。体外渗透皮肤率是1020微克/平方厘米/小时。为了比较，我们对粘合型的透皮系统MOHRUS（Hisamitsu制药公司，日本）也进行测试。含有相同量酮洛芬的贴 是140平方厘米，体外渗透率是24微克/平方厘米/小时。将医用贴剂作为对照标准以评价这两种贴剂的皮肤刺激性。二、研究主体和研究设计12位男性志愿者（年龄：241.5岁，体重64.610.5公斤）参与了此次研究。在进行研究前，对每位试验对象的血液、尿液和心电图的临床实验室测试都进行了评价，并保证肝、肾和心脏的正常功能。对透皮贴剂有过敏
6、史、皮肤疾病或在试验前3天服用过非甾体消炎药或任何其他药物的试验对象均被排除在该项研究外。对研究对象进行详细的病例评价、身体检查、试验测试和心电图检查，均证明是健康的。在此试验开始前3天不允许有任何药物治疗。对所有受试者进行了关于敷用透皮贴剂和进行研究过程中可能产生的不良影响的说明，并签署了书面的同意书。该项研究按照随机、交叉的原则设计：按拉丁方阵试验对象被分成两组。6名受试者在脊干上部的皮肤贴上3 基多托和1 医疗用的膏药；另外6位对象敷用3 MOHRUS和1 医疗用的膏药。除去贴 3天后做交叉试验。用粘性医疗用胶带把透皮贴剂固定在皮肤上。用药前24小时、用药后15分钟、30分钟、1小时、2
7、小时、3小时、4小时、6小时、9小时、12小时、14小时和24小时分别采取血清样本。贴剂在24小时后被除去，然后分别在撕下贴剂后15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时采取血液样本。由插入前臂静脉中的留置导管采取静脉血（7毫升），以离心法（1000克，10分钟）将血浆分离到肝素化的试管里。分析前，所有待试验样本都被保存在-70的环境中。三、局部刺激性和副作用的评价分别在用透皮贴剂前、用贴剂后1小时、4小时、9小时、12小时、14小时和24小时对受试者的血压和脉搏进行了测定。指导受试者密切注意任何不适症状或副作用等异常感觉，并自行记录上述副作用的强度和持续时间。用Draize改良计分法来评价用
8、药前、撕下贴剂1小时和6小时后的皮肤刺激性。用EPI型Servomed蒸发测定仪(EPI,ServoMed.,Stockhlm,瑞典)来测量经皮水分流失(TEWL)。为了将经皮水分流失评价中的环境影响因素降到最低，将蒸发测定仪放在室温（2025）和相对湿度为3060%的环境中运作。挡住直射光，并控制职员在房间里的穿行。 用激光多普勒微流仪测定用药皮肤区域的表面血液流。将其探针/探测器被放置在皮肤上1分钟，假定的毫伏被记录为增益10。四、血浆酮洛芬浓度的测定用高效液相色谱仪（HPLC）测定酮洛芬的血浆浓度。简单来说，0.5毫升血浆样本和0.5毫升、1毫升的磷酸混合可以萃取出7毫升的乙醚。蒸发干燥
9、有机相，将残留物重新溶解在100微升高效液相色谱仪的流动相中。然后将溶液注射到色谱柱中，检测到UV吸收率为256纳米。用反相C18-色谱柱（Novapak）和由乙腈和磷酸(盐)缓冲液（pH7.5）以1585（体积/体积）的比例组成的流动相进行色谱分析法。流率为1.0毫升/分钟，保留时间为10分钟。酮洛芬的最低检测限为2纳克/毫升。五、药代动力学和统计分析由于血浆中检测酮洛芬的敏感度不高（2纳克），因此给每位对象敷用3 透皮贴剂。假设在此测试浓度范围内药代动力呈线性关系，我们将观测到的酮洛芬血浆浓度除以3即得到每 贴剂应用的血浆浓度。用线性/对数线性梯形法则计算从时间零点到最后观测浓度时间点的区
10、域。为了测定从最后观测浓度时间点到无限区域，我们将此浓度除以终端斜率（Cp/）。基多托和MOHRUS的相对局部生物利用度由以下等式计算:血药浓度-时间曲线下面积test 在以上等式中，下标test和ref分别代表基多托 和MOHRUS。测得的相对经皮水分流失(克/平方米/小时)和激光多普勒微流仪的变化值用于评价基多托的相对皮肤刺激性和比较MOHRUS和医疗用膏药的值。图1.敷用1 酮洛芬贴剂后，血浆酮洛芬浓度的时间进程（平均值标准误差）：24小时后撕去贴剂。表 敷用酮洛芬贴剂24小时后药代动力特性 （平均值标准误差）参数基多托MOHRUS血药峰浓度（纳克毫升）42.5 2.815.4 2.6血
11、药浓度-时间曲线下面积0-24（纳克小时毫升）701.8 56.1215.2 32.2血药浓度-时间曲线下面积（纳克小时毫升）838.8 65.3279.6 39.1血药浓度-时间曲线下面积比率* (K/M)3.43 0.44*基多托和MOHRUS比较的相对生物利用度【结果】图1，显示了使用透皮贴剂后血浆酮洛芬浓度的时间进程。敷用基多托和MOHRUS后，检测到血浆中酮洛芬之前有1小时的延迟。酮洛芬在血浆中的浓度然后随时间呈稳定上升趋势。试验和对照贴剂撕下24小时后的药物浓度急剧下降。对MOHRUS来说，敷用3小时后达到最大血浆浓度（Cmax: 10.02纳克/毫升）并维持14个小时。对基多托来
12、说，敷用3小时后血浆浓度可超过30纳克/毫升，并且该浓度甚至在24小时后仍然维持。在撕下贴剂后血浆分布图呈相对缓慢下降趋势，这也许是因为酮洛芬的特性使得角质层有一定的贮存能力。表1，总结了皮肤通过两种透皮贴剂对酮洛芬吸收的药代动力学。基多托的血药峰浓度（Cmax）是MOHRUS的2.76倍。基多托的相对生物有效率和MOHRUS相比是3.430.44。Draize 改良计分法被用于评定敷用后1小时的皮肤刺激。基多托 和MOHRUS透皮贴剂的试验中都没有发现严重的皮肤刺激，例如红斑等。图2 ，显示了基多托， 医疗用贴剂和MOHRUS在敷用前、撕下1小时后和6小后时的经皮水分流失变化。和医疗用贴剂相
13、比，基多托 和MOHRUS的血液流的变化并没有明显差异。图3，显示了基多托， 医疗用贴剂和MOHRUS在敷用前，撕下后1小时和6小时的激光多普勒微流仪值的变化。与医疗用贴剂相比，基多托和MOHRUS的血液流变化没有明显统计差异。【讨论】我们将新矩阵型酮洛芬透皮贴剂，基多托，的皮肤刺激性和药代动力与MOHRUS的做了比较。MOHRUS是由日本政府批准，并确认在治疗风湿性关节炎上有60%的临床有效率。根据我们的研究，对基多托而言，酮洛芬血浆浓度的稳定可以维持长达24小时。两种贴剂开始的吸收率几乎相同，尽管基多托贴剂的面积比MOHRUS要小50%，但基多托经皮吸收的酮洛芬总量却是MOHRUS的3倍。
14、基多托的局部生物利用度与静脉注射MOHRUS相比是4.2%。在研究消炎效应与血浆浓度的关系时，对滑液中药物浓度的时间进程的理解是非常重要。直到现在，仍然没有一个结论性的研究可以测定用药后酮洛芬在关节炎病痛部位（例如骨膜或滑液）的浓度。Foster和他的同事们报告称，酮洛芬在骨膜或滑液中的浓度并没有很大的不同。根据他们的研究，我们可以认为在持续敷用酮洛芬透皮贴剂后，滑液中和骨膜中的浓度将会分别保持在80纳克/毫升和1微克/毫升。我们希望以上提到的滑液和骨膜中的浓度能对环氧化酶的活化提供足够的抑制效用，并从而产生消炎和止痛的效果。口服一剂托美丁（放射性同位素半衰期大约6小时）24小时后， 我们仍可
15、观测到组织中对前列腺素的合成有着的强烈的抑制作用。Sugamoto 和他的同事们也观测到敷用MOHRUS后，在膝关节炎的动物模型中有抑制前列腺素E2的升高的现象。因为新矩阵型贴剂基多托的血浆浓度比MOHRUS高出3倍，我们可以认为基多托会产生足够的药物浓度来抑制病痛组织部位的炎症过程。综上所述，新矩阵型贴剂基多托在关节和连接组织病变（例如关节炎）的治疗中，将成为一种有前途的透皮贴剂，用以减轻痛苦和伴随口服、肌肉和静脉注射的严重全身性副作用。关于这种新透皮贴剂用于关节炎患者的进一步临床效率的研究应在不久的将来继续。参考文献1、Rainsford K. Side-effects of anti-inflammatory/analgesic drugs : Epidemiology and gastrointestinal tract. TIPS
