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1、华东理工大学科技成果汇编 17生物工程学院1、酶法拆分生产2-芳基丙酸项目简介：2-芳基丙酸类非甾体抗炎药是一类重要的手性消炎镇痛药，其药效与化合物的立体构型有很大关系，通常(S)-异构体的疗效远高于(R)-异构体。到目前为止，国内许多2-芳基丙酸类药物仍然是以消旋体的形式销售。用单一构型2-芳基丙酸取代消旋产品，不仅可以提高药效，而且可以有效地降低副作用的产生。本技术采用脂肪酶在水相环境中催化2-芳基丙酸(如酮洛芬、萘普生)酯的水解拆分，获得具有显著抗炎生物活性的(S)-2-芳基丙酸，剩余的(R)-2-芳基丙酸酯可以通过化学法水解生产相应的(R)-2-芳基丙酸，或者直接通过高温回流消旋后进行
2、重复水解拆分。工艺技术路线简单，产品光学纯度高(98%)，具有很好的工业应用开发前景。所属领域：生物、医药项目成熟度：完成小试应用前景：目前国外已有多种品牌的光学纯(S)-2-芳基丙酸类药物销售，但是，国内许多2-芳基丙酸类药物仍然是以消旋体的形式销售，开发具有较高药效的光学纯2-芳基丙酸类药物，具有很好的市场前景。知识产权及项目获奖情况：已经获得两项专利授权，专利号分别为：ZL 98121942.X和ZL 01126617.1。另有一项专利已经公开，申请号为200710041077.3，公开号为CN 101063157 A。合作方式：技术开发2、酶法拆分生产光学活性羟基酸及内酯化合物 项目简
3、介：手性小分子羟基酸含有羟基以及羧基活性功能基团，是许多天然产物或医药等手性合成的重要中间体。除了单纯的-羟基酸之外，-羟基酸、-羟基酸和羟基在末端的-羟基酸均可以在酸性条件下脱水闭环形成四元环、五元环或多元环的内酯化合物，分别称为-内酯、 -内酯或 -内酯，这些内酯化合物也是重要的医药中间体。其中，(-)-羟基-,-二甲基-丁内酯(又称D-(-)-泛解酸内酯或D-泛内酯)，是制备D-泛酸钙和D-泛醇的重要合成中间体。D-泛酸钙(又称维生素B5)是重要的维生素之一，广泛用于医药、饲料和食品行业中。本项目使用自行分离获得的微生物，发酵生产内酯水解酶，选用棉布等载体进行固定化后进行泛解酸内酯、-羟
4、基-丁内酯等系列外消旋内酯化合物的水解拆分。固定化酶有非常高的稳定性，可以重复使用几十批。水解产生的高光学纯度手性羟基酸可以通过简单的化学法酸化内酯化获得相对应的手性内酯，我们不需要的构型化合物可以通过碱法消旋重复使用。本技术工艺路线简单，底物浓度高，产品光学纯度好，具有很好的开发应用前景。所属领域：生物、医药项目成熟度：完成小试应用前景：手性羟基酸及内酯作为重要的手性医药中间体，有较广阔的市场前景，其中D-泛内酯及D-泛酸钙的市场达到万吨级/年，并且还在不断增长。知识产权及项目获奖情况：已申请两项中国发明专利，申请号分别为：200610117331.9和200810034069.0。另外还申
5、请了一项国际PCT专利，专利号为 PCT/CN2007/070598。合作方式：技术开发3、酶法合成天然产物红景天苷 项目简介：红景天苷是重要的医药保健品，具有增强记忆、改善心脑血管系统功能、增强免疫、抗疲劳、耐缺氧、抗肿瘤等多方面药理作用。本项目使用果脯生产中废弃的植物种籽作为催化剂原料，以葡萄糖和对羟基苯乙醇为底物，在有机溶剂-水单相体系中催化合成珍贵的天然保健品红景天苷。反应结束后，使用氧化铝填充柱进行产品分离，产物红景天苷吸附在氧化铝柱上，而未完全反应的对羟基苯乙醇不能吸附在氧化铝柱上，直接被洗脱，从而实现产物红景天苷与反应底物对羟基苯乙醇的分离。随后用乙醇和水的混合溶液将吸附在氧化铝
6、柱上的产物红景天苷解吸洗脱，经进一步精制可以获得高纯度的产品。与传统的从天然植物提取红景天苷的工艺路线相比，本技术工艺路线简单，绿色环保，生产的红景天苷纯度高，成本低，具有很好的工业应用开发前景。所属领域：生物、医药项目成熟度：完成小试应用前景：红景天苷作为一种重要的保健品，目前已经衍生开发出红景天口服液、红景天食品、红景天饮料等多种产品，随着人们保健意识的不断提高，市场前景非常广阔。知识产权及项目获奖情况：已经获得一项专利授权，专利号为：ZL200410016652.0。另有一项专利已经公开，申请号为200610024094.1，公开号为CN1844405 A。合作方式：技术开发4、生物拆分
7、生产单一构型扁桃酸 项目简介：扁桃酸是最简单的芳香族-羟基酸，也是重要的精细化工产品，单一对映体扁桃酸用作光学拆分剂，在美国抗生素头孢孟多生产中大量使用。单一构型扁桃酸在医药工业也有广泛应用，可以合成环扁桃酯、扁桃酸乌洛托品、扁桃酸苄酯等药物。国内有关科研机构也有采用-羟基苯乙酸生产苯并呋喃酮分散猩红染料，用于涤纶超细合成纤维的染色。随着研发深入，新的应用还在不断开发。本项目使用自行筛选获得的专利菌株，经过一段时间的发酵培养，直接在发酵液中加入消旋扁桃酸，通过分批补料，累计外消旋底物扁桃酸浓度为3% (w/v)。通过微生物酶体系的选择性降解，(S)-扁桃酸被降解，剩余高光学纯度的(R)-扁桃酸
8、，经提取精制，产品的光学纯度可以高于99.9%。使用本技术，还可以生产高光学纯度的扁桃酸苯环取代衍生物。所属领域：生物、医药项目成熟度：完成小试应用前景：据统计，目前国际市场上对消旋扁桃酸的需求约以年均10%左右的速度增长，而对单一构型扁桃酸的需求增长速度更快，应用本技术生产单一构型扁桃酸，市场前景非常好。知识产权及项目获奖情况：已经获得两项专利授权，专利号分别为：ZL200510027088.7和ZL200610082377.1。另有一项专利已经公开，申请号为200710040563.3，公开号为CN 101134943 A。合作方式：技术开发5、小球藻高密度高品质培养技术及其产业化项目简介
9、：小球藻具有全面而均衡的营养价值,广泛应用在食品、饲料、医药等多个领域。目前小球藻大规模生产普遍采用开放式户外大池培养，但存在细胞密度低、生长速率慢、采收成本高、占地面积大、生长条件难控制、易污染、产品质量难保障等缺点。在国家863项目支持下，在国内外首创的异养稀释-光自养串联培养工艺可实现小球藻的高密度高品质培养。整个培养过程分为三个单元：（1）小球藻异养培养；（2）对藻液进行稀释；（3）转入光自养培养。采用该技术，普通小球藻和蛋白核小球藻异养培养细胞密度可达55g/L和158g/L（产率分别达0.94g/L/h和3g/L/h）；稀释后转入光自养培养的细胞密度在大池中可达5g/L，日产率为7
10、50g/m2/d；获得的小球藻藻粉可达到德国的质量标准，其中蛋白质和叶绿素含量分别可达59.49%和27.52mg/g。而目前开放式户外大池培养细胞密度一般为0.20.5g/L，平均日产率为1622g/ m2/d。与开放式户外培养相比，本技术培养密度高、生长速率快、占地面积小、生产成本低。可以在封闭式环境中进行培养，不仅可防止污染，而且可使培养条件一致，稳定产品质量，实现终年生产。所属领域：生物项目成熟度：已达到中试水平。应用前景：小球藻应用范围广，随着小球藻应用技术的不断开发以及生产成本的不断降低，其市场需求将进一步扩大，市场前景广阔。知识产权及项目获奖情况：具有自主知识产权，已获得授权中国
11、发明专利2项。合作方式：技术转让或合资生产6、酿酒酵母法生产S腺苷甲硫氨酸的高产率发酵新技术 及其产业化项目简介：S-腺苷甲硫氨酸（SAMe）作为一种重要的内源性生理活性物质，具有多元化的生理活性特点，国际上已被广泛用于抑郁症、关节炎、肝损伤等多种疾病的治疗。目前，国际上只有德国和意大利能生产SAMe，但因发酵水平低等原因在国内尚未实现产业化。在国家“十五”攻关项目支持下，建立了SAMe的第一代发酵技术（菌株为：酿酒酵母），50L罐中SAMe浓度达5g/L，将该技术放大至10 m3罐中，发酵46h的SAMe浓度达5.84g/L，发酵过程的平均产率达0.127g/(L.h)，比文献报道的最高SA
12、Me产率提高41%。在原有工艺基础上，建立了SAMe发酵的第二代技术。5L和50L罐的重复试验结果表明，SAMe发酵新工艺不仅稳定性好，而且可从5L罐成功地放大到50L罐。50L罐发酵60h的SAM平均浓度达7.5g/L，比原有工艺在50L罐中发酵的SAMe浓度提高50%，平均产率为0.125g/(L.h)，比文献报道的最高水平提高了40%。目前已开发出了SAMe发酵的第三代技术，5L罐发酵60h的SAMe浓度达8.5g/L，比第一代技术在50L罐中发酵的SAMe浓度提高70%，平均产率为0.142g/(L.h)，比文献报道的最高水平提高了45%。所属领域：生物项目成熟度：已建立50L罐发酵工
13、艺应用前景：SAMe自1999年FDA批准上市后，在美国年销售量超过10亿美元，并以每年10%以上的速度在递增；近年来，我国每年进口SAMe制剂产品也超过1亿元，市场前景非常看好。知识产权及项目获奖情况：具有自主知识产权。合作方式：技术转让7、防治植物土传病害微生物农药系列产品创制及产业化项目简介：植物土传病害和气传病害是一类分布广、危害重的世界性植物病害，已严重危害我国乃至全球蔬菜、瓜果、花卉、中药材等经济作物的种植。在科技部和上海市科委的支持下，在国内外首次利用多粘类芽孢杆菌成功地开发出了防治青枯病和枯萎病的微生物农药0.1亿cfu/克多粘类芽孢杆菌细粒剂（已产业化）。0.1亿cfu/克多
14、粘类芽孢杆菌细粒剂为国家“十五”重大科技成果，具有自主知识产权。该细粒剂可通过灌根有效防治植物细菌性和真菌性土传病害，对植物具有明显的促生长、增产作用。在已有基础上，开发出了防治植物青枯病、枯萎病、根腐病、软腐病等土传病害以及防治炭疽病、疫病等叶部病害的10亿cfu/克多粘类芽孢杆菌可湿性粉剂，已提交田间试验申请材料。此外，在国内外首次利用从渤海潮间带植物盐地碱蓬根内分离出的一株海洋芽孢杆菌（Bacillus marinus）B-9987菌株为生防菌，开发出10亿cfu/g海洋芽孢杆菌可湿性粉剂，该粉剂对多种土传和气传病害具有很好的防治效果。所属领域：生物项目成熟度：0.1亿cfu/克多粘类芽
15、孢杆菌细粒剂已产业化、10亿cfu/克多粘类芽孢杆菌可湿性粉剂和10亿cfu/g海洋芽孢杆菌可湿性粉剂已达到中试水平。应用前景：在我国，0.1亿cfu/克多粘类芽孢杆菌细粒剂在烟草、番茄、辣椒、茄子和花生上的销售可达4.64万吨10.14万吨，再加上在防治枯萎病以及马铃薯、姜、甘薯、麻、香蕉等作物青枯病方面的推广应用，其市场需求将会更大。知识产权及项目获奖情况：具有自主知识产权，已授权中国发明专利，公开PCT和美国专利。通过上海市科委组织的成果鉴定，达国内领先、国际先进水平。合作方式：合作生产或技术转让8、高产率高含量叶黄素微藻培养新技术及其产业化开发项目简介：叶黄素（lutein）是一种重要的高附加值产品（90%纯度的叶黄素出口价达400万元人民币/吨），其市场前景很好，目前的规模化生产主要从万寿菊中提取，但存在许多问题。近年来文献中报道的另外一种具有潜在应用价值的方法是通过微藻培养来生产叶黄素，但目前制约该方法产业化的瓶颈问题是藻细胞内的叶黄素含量及叶黄素的产率均较低。本实验室最近发明了一种高产叶黄素的微藻培养新技术，胞内叶黄素的含量
