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1、.,洁净区净化基础知识,2016年7月28日,.,一、名词术语； 二、洁净区布局； 三、洁净区空气净化； 四 、洁净区域日常监控项目及标准； 五 、洁净区行为规范,.,名词术语,洁净室（区）:对尘粒及微生物污染规定需进行环境控制的房间或区域。其建筑结构、装备及其使用均具有减少对该区域内污染源的介入，产生和滞留的功能,其他相关参数诸如：温度、湿度、压力也有必要控制。 空气洁净度：是指环境中空气含尘（微粒）量多少的程序，含尘浓度高则洁净度低，含尘浓度低则洁净度高。 悬浮粒子： 可悬浮在空气中的尺寸一般在0.001m1000m之间的固体、液体或两者的混合物质，包括生物性粒子和非生物性粒子 。 菌落
2、： 细菌培养后，由一个或几个细菌繁殖而成的一细菌集落，简称CFU。,.,一名词术语,空调净化： 是指对空气洁净度、静压等为主要目的进行控制的空气调节技术，是为去除空气中的污染物质，使空气洁净的行为。 气锁（Air Lock）：设置于两个或数个房间之间（如不同洁净度级别的房间之间）的具有两扇或多扇门的隔离空间。设置气锁间的目的是在人员或物料出入时，对气流进行控制。气锁间有人员气锁间和物料气锁间。 换气次数：1小时内房间风量（体积流量）更换次数。 单向流：指在洁净室中空气沿着平行流线，以一定流速、单一通路、单一方向流动的气流； 非单向流：指具有多个通路循环特性或气流方向不平行的，不满足单向流定义的
3、气流。,.,二、洁净区布局,1.制药企业的基本构成 2.GMP对药品生产厂房的要求,.,1制药企业的基本构成,.,2.GMP对药品生产厂房的要求,.,2.GMP对药品生产厂房的要求,.,不同剂型平面布局探讨,.,.,.,.,.,Air lock两扇门不能同时打开,Air Lock,仓库or外包间,洁净区走廊 Or DISP,高效过滤器,高效过滤器,气流,.,Air lock（缓冲间）的作用,控制空气对流，减少外界脏空气中的微粒、灰尘进入车间。 必须保持缓冲间门的关闭，不得同时开启。,.,.,三、洁净区空气净化,为什么要净化空气 净化方案 空气净化的主要过程,.,为什么要净化空气？,我们所生活的
4、环境中，可以说微生物是无处不在，无处不有。微生物种类繁多，有的对人有益，有的有害，有的无益也无害。但在药品生产过程中，不可能对环境中的各种微生物加以区别对待，为保证药品的安全有效，需要对其进行控制。空气的微生物多数附着在灰尘上，或以芽孢形式悬浮中于空气中，1m以下者处于悬浮状态，10m以上者会逐渐沉下来而形成菌尘。所以也要对尘粒进行控制。大量临床资料表明，注射剂（尤其是静脉注射剂）如污染了712m的尘粒，可导致热原反应、肺动脉炎、微血栓或异物肉芽肿等，严重的还会致人死命。而如果污染了细菌，轻则局部红肿化脓，重则引起全身细菌性感染,.,净化方案,净化方案可分为全室净化、局部净化、全室净化与局部净
5、化相结合 。 全室净化：以集中净化空调系统，在整个房间内造成具有相同洁净度环境的净化处理方式，叫全室净化。这种方式适于工艺设备高大，数量很多，且室内要求相同洁净度的场所。但是这种方式投资大、运行管理复杂、建设周期长。 局部净化：以净化空调器或局部净化设备（如洁净工作台、棚式垂直层流单元、层流罩等），在一般空调环境中造成局部区域具有一定洁净度级别环境的净化处理方式叫局部净化。这种方式适合于生产批量较小或利用原有厂房进行技术改造的场所。,.,.,空气净化的主要过程,一、是利用过滤器有效地控制送入室内的全部空气的洁净度，由于细菌都会依附在微粒上，微粒过滤同时也滤掉了细菌； 空气净化过滤器按其效率可分
6、初效、中效、高效过滤器三类。 粗效过滤器：用于过滤10m以上大尘粒和异物；一般由粗、中孔泡沫塑料、涤纶无纺布、化纤组合滤料等作为滤材。粗效过滤器主要靠尘粒的惯性沉积，过滤效率一般在20一30。 中效过滤器：用以滤除110m的悬浮尘粒；一般由中、细孔泡沫塑料、无纺布、玻璃纤维作为滤材。过滤效率一般在3050。 高效过滤器（HEPA）：用以滤除1m以下以控制送风系统含尘量，主要采用超细玻璃纤维滤纸、石棉纤维滤纸作为滤材。,.,空气净化系统的三级过滤示意图,.,空气净化的主要过程,二、是利用合理的气流组织排除已经发生的污染，由送风口送入洁净空气，使室内产生的微粒和细菌被洁净空气稀释后强迫其由回风口进
7、入系统的回风管路，在空调设备的混合段和从室外引入的经过过滤的新风混合，再经过进一步过滤后又进入室内，通过反复的循环就可以把污染控制在一个稳定的水平上，这个水平就应该低于相应的洁净度级别； 气流组织：层流和乱流,.,乱流,.,层流,.,.,空气净化的主要过程,三、是通过调整，使不同级别洁净室室内的空气静压大于10帕（包括与非洁净区），与室外大气大于10帕，防止外界污染或交叉污染从门或各种缝隙部位侵入室内。,.,.,片剂生产的空气净化系统,.,五.洁净区日常监控项目及标准,洁净区划分 洁净区测试状态 洁净区监测要素,.,洁净区的划分,药品生产洁净室（区）的空气洁净度划分为四个级别，即A级、B级、C
8、级、D级。 A级：冻干车间灌装功能区、轧盖功能区 B级：灌装室辅助区、中心化验室无菌区 C级：配制、洗瓶、轧盖等支持区、动物实验室、库房取样室 D级：固体制剂车间、生化提取车间、提取合成车间,.,洁净区测试状态,静态a洁净室（区）净化空气调节系统已处于正常运行状态，工艺设备已安装，洁净室（区）内没有生产人员的情况下进行的测试。 静态b洁净室（区）在生产操作全部结束，生产操作人员撤离现场并经过20min自净后。 动态测试 洁净室（区）已处于正常生产状态下，设备在指定的方式下进行，并且有指定的人员按照规范操作的测试。 空态测试 洁净室（区）在净化空气调节系统已安装完毕且功能完备的情况下，但是没有生
9、产设备、原材料或人员的状态进行的测试。,.,洁净系统控制-要素,.,洁净区悬浮粒子的要求？,.,尘埃粒子计数器,采样量:2.83L/min,.,洁净区压差要求？,洁净区与非洁净区之间、不同等级洁净区之间的压差应不低于10帕斯卡，相同洁净度等级不同功能的操作间之间应保持适当的压差梯度，以防止污染和交叉污染。 -中国新版GMP 相邻洁净区房间之间的压差应为12.5帕斯卡 -FDA,.,洁净区风速要求？,平 均 断 面 风 速（ms）A级0.360.54 B级0.36 C级0.36 D级0.36 单项流罩风速测量位置应在过滤器正面下方0.3m位置处。 风量=风速高效面积3600 换气次数=风量房间体
10、积（房间面积房间高度）,.,层流与高效送风比较,设高效过滤器的面积为1米2，从送风口到被保护面的距离为2.5米，按送风速度0.45米/秒计 每小时送风量相当的换气次数： 0.45米/秒3600秒1米2=1620米3 1620m3（1m22.5m）= 648次/小时 乱流100级，一般30-50次/小时 层流百级-乱流百级：天壤之别 以高效送风替代层流是没有理由的 SVP灌装随意取消层流也是不安全的,return,.,洁净区照度的要求？,主要工作室的照度宜为300LX，有特殊要求的生产部位可设置局部照明。,.,洁净区温湿度要求,本规范对洁净室（区）的温度和相对湿度要求应与药品生产工艺相适应。无特
11、殊要求时，温度应控制在18260C，相对湿度控制在 4565。,.,洁净区微生物的要求？,.,浮游菌采样器,1.采样流量： 50L/min 2.采样周期：199min,可任意设定,.,.,沉降菌、表面菌 与浮游菌的培养,全部采样结束后，将培养皿倒置于恒温培养箱中培养。 在3035培养箱中培养，时间不少于48h。 c . 每次测试时选定3只培养皿作空白对照培养，检验培养基本身是否污染。,.,对环境监测频次,.,洁净区行为规范,为什么规范人的行为 卫生管理 洁净区人员规范,.,为什么规范人的行为？,颗粒无处不在 人眼可见最小颗粒为30微米 坐着不动能产生100,000个颗粒 行走能产生5,000,
12、000个颗粒 跑动能产生15,000,000个颗粒 微生物在空气和人体内外表面 包括细菌、病毒、霉菌和酵母 人体携带的微生物数量惊人，且根据个人卫生习惯的不通因人而异 人是最大的污染源，人的行为需规范,.,当人们说话、咳嗽、打喷嚏时，大量的尘粒被释放出来，附着在产品表面使产品受到污染。人身上的头发、眉毛、胡须等也会释放大量尘粒。,.,卫生管理,1.了解污染源 对药品生产全过程可能造成污染的来源，进行深入的了解研究，从而设计一个完好的生产工艺，制定规章制度和标准操作规程，从各个环节采取消毒和卫生措施来防止微生物污染，使产品达到所要求的卫生学质量，包括稳定性及各种微生物参数。 2.进行微生物监测
13、在药品生产过程中，应按GMP要求不断进行各项微生物卫生学监测。例如：对洁净室空气中的浮游菌、沉降菌的监测；对无菌设备清洁灭菌的验证；对非无菌药品进行细菌和活菌数测定和病原菌的限制性检查等。,.,卫生管理,3.定期进行环境卫生清洁 4.做好生产人员卫生管理 新进人员的健康检查：药品生产企业在招收新职工时，一定要对新职工进行全面的健康检查，要确保新员工不患有急性或慢性传染病。 建立生产人员健康档案：药品生产企业应对职工建立个人健康档案，直接接触药品的生产人员至少每年体检一次；患有传染病或体表有伤口者不得进入洁净室。,.,洁净区内人员行为规范,洁净区生产人员要求：进入洁净室必须更换洁净服；并按照规定程序进出洁净室；在洁净区生产操作动作要准、稳、轻、少，减少不必要的谈话和活动；生产人员应定期进行微生物基础知识培训和卫生教育。严格按照相应的sop进行各岗位的操作规程进行操作。 严格遵守QA18条,.,脱拖鞋,转身,穿工鞋,对镜整理,.,.,平时大家不注意的问题？,灰尘、微粒具有沉降和粘附在趋势，所以同一区域内，地面是微粒相对集中在地方，也是微生物相对较多的地方，墙壁也容易粘附灰尘。空气自净有死角 顶送顶回（洁净走廊），地面 顶送侧回（清洗间，操作间
