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1、,第6章 主要组织相容性复合体及其编码分子,马志刚 地址：C座-403 Tel：3175247,2,1,3,2,4,概述-概念,MHC的结构及其多基因特性,MHC的多态性,MHC和抗原肽的相互作用,要点内容,5,MHC的生物学功能,6,MHC的检测技术及应用,（掌握）,（掌握）,（熟悉）,（掌握）,（了解）,（熟悉）,3,概述,罗纳德和理查德第一次进行肾脏移植。,4,约瑟夫梅里 J.E.Murray,手术为什么能够成功?,5,主要组织相容性抗原系统的发现,George D. Snell 1930s 发现肿瘤细胞在同系小鼠（inbred strain)体内可以长期生存，但在不同品系的小鼠体内会被
2、排斥而不能生存。 发现小鼠红细胞血型抗原II与皮肤组织移植排斥有关，称为H-2分子(histocompatibility-2）。,6,同一种近交系小鼠之间的皮肤移植不出现排斥反应,不同近交系小鼠之间的皮肤移植出现排斥反应,ACCEPTED,REJECTED,近交系小鼠皮肤移植试验,7,Dausset 发现：接受許多输血的病人会产生抗体杀伤供者的白细胞 发现肾移植排斥的患者血清出现抗供者白细胞的抗体，用此抗体首次检测出人类移植抗原,1958年，他发现了第一个人类白细胞抗原（human leukocyte antigen)也就是人类的MHC编码的蛋白，现在的HLAA2，,8,几个基本概念,组织相容
3、性(Histocompatibility)： 器官或组织移植时，供、受者相互接受的程度。 组织相容性抗原(Histocompatibility antigen）引起器官移植排斥反应的抗原，又称移植抗原。,9,主要组织相容性复合体 （major histo-compatibility complex， MHC） -编码主要组织相容性抗原的一组紧密连锁的基 因群。 MHC 编码主要组织相容性抗原的基因组 MHC分子 MHC编码的蛋白分子,10,不同动物中的MHC名称,11,第一节 MHC基因结构及其遗传,（一）H-2复合体：位于小鼠17号染色体，1500kb （二）HLA复合体：位于人类6号染色体
4、短臂 全长3600kb, 含有224个基因座； 根据基因和编码产物的结构和功能的不同 HLA 分为三个基因区：I类基因区，II类基因区，III类基因区,12,HLA基因结构示意图,DN,DM,DO,DR,DQ,DP,II 类基因区,近年来倾向于以下两种类型加以概括:,经典的MHC I类和II类基因,免疫功能相关基因,13,HLA复合体 (6p21.31),I类基因区 （远着丝点）,经典I类基因（Ia基因）：HLA-A、B、C 编码HLA-I类分子的重链（ 链）,非经典I类基因（Ib基因）：HLA-E、F、G 编码与 HLA-I类分子结构同源的多肽,II类基因区 （近着丝点）,经典II类基因：H
5、LA- DP、DQ、DR 编码HLA-II类分子的链和b链,非经典II类基因：HLA- DM, DN, DO 参与HLA-II类分子与外源性抗原的结合,编码PSMB（蛋白酶体亚单位）基因 编码TAP（抗原肽转运体）分子基因,III类基因区 （I、II之间）,编码补体C2、C4、B因子等血清成分 炎症相关基因（TNF、HSP70）,免疫功能相关基因,14,I类基因区： 经典I类基因：A、B、C座位，编码HLA-I类分子的重链（链）。与15号染色体上2微球蛋白基因编码产物，通过非共价键结合后，成为HLA-类抗原,II类基因区： 经典II类基因： DP、DQ、DR亚区，产物两两之间呈非共价键结合后共
6、同组成HLA-类抗原。,15,不参与抗原提呈，但在免疫应答中具有重要调节作用,1. 血清补体成分编码基因 补体C2、C4、B因子等血清成分,2. 抗原加工提呈相关基因 蛋白酶体亚单位 抗原加工相关转运物（TAP） TAP 相关蛋白基因 ， HLA-DM ，HLA-DO,（三） 免疫功能相关基因：,16,3. 非经典I类基因 HLA-E 配体：NK细胞膜表面抑制性受体 TAP 相关蛋白基因 ，,（三） 免疫功能相关基因：,17,4. 炎症相关基因 肿瘤坏死因子基因家族 转录调节基因或类转录因子基因家族 MHC-I 类相关基因家族 热休克蛋白基因家族,（三） 免疫功能相关基因：,18,三.MHC的
7、多态性,多态性现象（ Polymorphism ）： -多态性是指在一随机婚配的群体中，染色体同一基因座位有两种以上等位基因 等位基因(allele)：位于1对同源染色体上对应位置的一对基因 多态性 指群体中各座位等位基因的变化； 多基因性 强调同一个体中MHC基因座位的变化,HLA系统基因命名： HLA-DRB1 * 11 02,19,(1530 alleles in Apr 2006) (998 in October 2003) (657 in July 2000),Polymorphism in MHC Class I genes,20,Polymorphism in MHC Class
8、 II genes,909 alleles in Apr 2006 (668 in October 2003) (492 in July 2000),21,Example: If MHC X was the only type of MHC molecule,Population threatened with extinction,22,Example: If each individual could make two MHC molecules, MHC X and Y,23,Example: If each individual could make two MHC molecules
9、, MHC X and Yand the pathogen mutates,Population threatened with extinction,Survival of individual threatened,The number of types of MHC molecule can not be increased ad infinitum,.until it mutates to evade MHC Y,24,Variant MHC molecules protect the population,25,单体型（haplotype）遗传 紧密连锁于一条染色体上的MHC各基因，
10、作为整体单位遗传给子代,连锁不平衡,2、单体型（haplotype）-单元型 同一条染色体上MHC不同座位等位基因的特定组合。,26,第二节 MHC分子的结构与功能,MHC 基因表达的产物： MHCI类分子和MHCII类分子， 或HLA I类分子，HLA II类分子,27,3,2,-chain 大小为43kDa,3chain 锚定在细胞膜上, 1, 2chain 组成抗原结合槽,1,structure of MHC class I molecules,（一）、MHC-I类分子的结构（HLA),28,功能,a1和a2区-可结合病毒(肿瘤)抗原肽。 a3区-可结合T细胞上CD8分子。 2m-维持分
11、子正常构象,29,2,1,MHC-编码, -chain of 35kDa和-chain of 28kDa,2,1,structure of MHC class II molecules,and chains 锚定在细胞膜表面,没有 b-2 microglobulin,a1 chain and b1 chain 组成抗原结合槽,（二）MHC-II类分子的结构(HLA),30,1和1区-可结合外来(细菌)抗原肽。 2和2区-可结合T细胞上CD4分子。,功能,31,两类经典MHC分子的分布,32,试比较MHC-I 和MHC-II 类分子,肽链 结构域 抗原结合槽 与T 细胞CD 分子结合 递呈抗原
12、分布,33,四.MHC分子和抗原肽的相互作用,34,MHC class I 容纳8-10个氨基酸,Cleft geometry,MHC class II 容纳大于13个氨基酸,35,被洗脱下来的肽具有一些特点:2个及以上锚定位,锚定残基 Anchor ResidueS,两种不同的MHC I类分子结合的肽,36,通过锚定残基,MHC分子可以结合不同长度的肽段,37,Peptide antigen binding to MHC class II molecules,与MHC II类分子结合的肽的锚定残基变化较MHCI类分子大,38,二、MHC的生物学功能(增加内容),1.参与启动适应性免疫应答,2
13、.参与调节固有免疫应答,抗原提呈,1.TCR，CD4/CD8,2.自身抗原,3.疾病易感个体差异,4.种群基因多样性,调节分子,1.补体成分,2.NK细胞活性,3.炎症介质,39,第三节 HLA的主要检测方法类型及应用,一、HLA I类抗原的检测： 补体依赖的微量淋巴细胞毒实验（CDC） 二、HLA II类抗原的检测： 1.单向 2.预致敏淋巴细胞分型 三、HLA 基因定型方法： 1. RFLP-PCR， 2. PCR-ASO，PCR-SSO， 3.PCR-DNA sequencing,40,四、HLA检测的应用：,1、HLA与器官移植 同卵双生同胞间-HLA单倍型完全匹配； 家庭成员间两条H
14、LA单倍型完全相同者移植 成功率仅仅1条单倍型相同者的移植。,41,2.HLA分子的异常表达和临床疾病 肿瘤细胞的HLA分子异常表达 胰岛素依赖型糖尿病HLA分子异常表达,42,3. HLA和疾病易感性的关系 与HLA相关的疾病已达500种，大多为自身免疫病: 如强直性脊柱炎（AS）和HLA-B27强相关。 90%患者为B27阳性；而正常人10%B27阳性。 I型糖尿病与HLA-DQA1强相关； 鼻咽癌发生与HLA-B46相关。,43,4、HLA与法医学的关系 亲子鉴定； 罪犯血迹鉴定。,44,本章小 结 (Summary of the main content),概述：MHC，HLA的概念（
15、掌握） (overview: MHC, HLA) HLA复合体的基因基本结构（掌握） (the gene structure of HLA complex) HLA复合体的遗传特点（ 了解） (genetic characteristics of HLA complex),45,HLA分子结构及其分布（掌握） (HLA molecular structure and its distribution) HLA分子与抗原肽的相互作用（了解） (the interactions of HLA molecules and antigenic peptide) MHC的生物学功能（熟悉） (the biological functions of MHC) HLA的主要检测方法类型及应用 (HLA and Medicine) （熟悉）,
