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1、第四十一章 氨基糖苷类抗生素 新乡医学院药理学教研室 吴尚魁 Tel：3029101,第四十一章氨基糖苷类抗生素,目标要求: 1.掌握氨基糖苷类抗生素的理化性质、抗菌谱、抗菌作用机制、临床应用和不良反应。掌握庆大霉素的临床应用和不良反应。 2.熟悉氨基糖苷类抗生素的概念、所包括的药物及其药名。熟悉链霉素、卡那霉素、妥布霉素、阿米卡星、新霉素在抗菌作用、不良反应及应用方面的特点。 3.了解奈替米星、阿米卡星的作用和临床应用。,氨基糖苷类化构基本相似，因有氨基醇环和氨基糖分子，并由配糖链连接成苷，所以称为氨基糖苷类；以前称为氨基甙类。,氨基糖苷类分为两大类：,1. 天然来源 链霉素，庆大霉素，卡那
2、霉素，妥布霉素， 新霉素等。 2. 半合成 阿米卡星（丁胺卡那霉素），奈替米星等,一、抗菌作用 （一）抗菌谱相似，抗菌谱较广，对G-菌抗菌作用 强，对G+菌部分敏感，有些对结核杆菌有效。,（二） 抗菌机制：阻碍细菌蛋白质的合成及破坏细 菌胞浆膜的完整性。 细菌蛋白质合成分为三个阶段。 1. 蛋白质的合成： 蛋白质合成由核蛋白体，mRNA， tRNA 来 完成。核蛋白体是合成蛋白质的场所，将氨 基酸装配成酞链。核蛋白体是由大小不一的 两个亚基组成。大亚基 50S 小亚基 30S,mRNA（信使核糖核酸） 是合成蛋白质的摸板，带有密码。 tRNA（转运核糖核酸） 是搬运氨基酸的特异“搬运工具”，可
3、携带活化的氨基酸形成氨酰基tRNA，同时能翻译 mRNA上的三联密码，把相应的氨基酸按密码的顺序运送到核蛋白体上。 2. 蛋白质合成分为三个阶段： 起始阶段（始动阶段） 酞链延长阶段 终止阶段,3.抗菌机制 （1）氨基糖苷类抗生素抑制菌体蛋白质合成多 个环节。 （2）氨基糖苷类抗生素通过其阳离子吸附菌体 表面造成细胞膜缺损，使细胞膜通透性增 加， 药物更易进入胞浆发挥抑制蛋白质合 成作用，同时导致细胞内重要物质外漏 * 由于以上综合作用而导致细菌死亡。 氨基糖苷类抗生素也是杀菌剂，同时对静 止期细菌也有较强作用。,二、抗药性 1. 主要是细菌产生饨化酶（磷酸化酶、腺苷化酶、 乙酰化酶），可使药
4、物灭活。 注意部分药物之间有交叉抗药性？ 2. 膜通透性改变。 由于外膜膜孔蛋白质结构的改变，降低了药物 的通透性。 如绿脓杆菌对链霉素耐药，是因为链霉素不能 与细菌的外膜结合，不能透入细胞内发挥作用。 3. 抗生素作用靶位改变。,三、体内过程 1. 均为碱性药物，常制成硫酸盐。 口服不易吸收，血药浓度低，所以口服不能治疗全身感染，但可以治疗肠道感染。 临床上主要采用肌注。,2. 穿透力差，不易进入细胞内和脑脊液，所以对细 胞内细菌疗效差，脑膜炎疗效不理想。 主要分布在细胞外液、肾皮质和内耳淋巴液。注 意肾毒性和耳毒性。,3. 主要以原形从肾脏排出，故可用于泌尿道感染,四、临床应用 1. 主要
5、用于敏感需氧革兰阴性杆菌感染，但由于治疗剂量血药浓度较低，治疗严重感染疗效不理想，常采用联合用药： 广谱青霉素类 第三代头孢菌素 氟喹诺酮类,2. 治疗剂量与中毒剂量之间范围较窄，剂量不能 因病情加重而加大。,五、不良反应 1.对第八对脑神经损害（严重不良反应） 前庭神经：表现为眩晕、恶心、呕吐等。 听神经：表现为耳鸣、听力减退、耳聋。,原因：由于内耳淋巴液中药物浓度过高，损害 内耳柯蒂器内、外毛细胞的能量产生和 利用，引起内耳毛细胞膜上K+ Na+泵发 生障碍，导致毛细胞受损。,防止和减少耳毒性发生： * 严密观察，听力检测 * 避免剂量过大和用药时间过长 * 避免与耳毒性药物合用？,2.
6、肾毒性 （1）氨基糖苷类抗生素是诱发药源性肾衰最常见 的因素。 （2）定期检查肾功能 （3）避免与有肾毒性的药物合用（有哪些药物）,3. 神经肌肉阻断作用 原因：可能与突触前膜上钙结合，阻止钙离子参 与Ach 的释放，因Ach 的释放需要Ca2+ 参 与，发挥神经肌肉阻断作用。剂量过大可 导致呼吸肌麻痹，呼吸停止。,解救：,钙剂 新斯的明,4. 过敏反应 （1）常见有皮疹、药热、荨麻疹等。 （2）个别人可发生过敏性休克。,抢救：,链霉素（streptomycin) 1. 为常用的氨基糖苷类药物，也是第一个治疗结核 病的药物。,2. 应用 （1）鼠疫和土拉菌感染（首选），与四环素合 用疗效更好。
7、,（2）感染性心内膜炎（溶血性链球菌、草绿色 链球菌及肠球菌引起），常与青霉素合用。,（3）结核病,3. 易产生抗药性 例如：大肠杆菌引起的尿路感染，开始敏感浓 度为1g /ml，经35天治疗后，敏感 浓度增加1000倍；结核杆菌更易产生抗 药性，必须联合用药。,4.不良反应 （1）耳毒性常见，应引起重视。 （2）过敏性休克：发生率不高，但死亡率高。 皮试阳性率不高。 （3）肾毒性少见,小结 是治疗鼠疫和土拉菌感染的首选药，是 治疗结核病的一线药物。 2. 不良反应以耳毒性最严重，对过敏性休 克也应高度重视。 2. 根据我国成人 0.75g/d ，疗程不超过一 个月，一般是比较安全的。 4.
8、皮试阳性率不高,2. 与 -内酰胺类抗生素合用有协同作用，可治疗 敏感菌引起的严重感染。 另外：口服用于肠道感染或术前准备。 局部用于皮肤黏膜、五官表面感染。,3. 不良反应 （1）耳毒性 （2）肾毒性比链霉素明显,小结 庆大霉素是氨基糖苷类抗生素中抗菌作用比较强者： 对多数G-杆菌有极佳疗效，尤其铜绿假单胞菌有较强的抗菌作用 对金葡菌抗菌作用强 是目前临床上最常用的抗生素之一 注意耳毒性和肾毒性。 1mg = 1000单位,卡那霉素（kanamycin) 1. 抗菌作用与链霉素相似，但稍强。 2. 60年代应用广泛，由于毒性大（耳、肾毒 性），耐药菌株逐渐增加，逐渐被庆大霉 素、阿米卡星、妥
9、布霉素代替，目前应用 较少。 3. 主要用于对第一线抗结核药耐药的结核杆 菌感染，但必须与其他抗结核药联合。,阿米卡星 (amikacin ） 1. 抗菌谱是氨基糖苷类中最广者：对G+菌，G-菌， 铜绿假单胞菌，结核杆菌有很好的抗菌作用。,2. 对G-杆菌及铜绿假单胞菌产生的钝化酶稳定，不 易产生抗药性。,3. 主要用于： （1）对其它氨基糖苷类耐药菌株所致严重感染。 （2）与内酰类合用有协同作用，治疗粒细胞减少 或其它免疫缺陷者严重革兰阴性杆菌感染。 （3）结核病。,4. 不良反应：耳毒性明显,妥布霉素(tobramycin) 1. 抗菌作用与庆大霉素相似：对绝大多数G-杆菌、 铜绿假单胞菌
10、具有良好抗菌作用，突出特点对 铜绿假单胞菌作用比庆大霉素强 2 5倍，并 且对庆大霉素耐药者仍然有效。 2. 口服不吸收，主要是肌注或静脉给药。,3. 主要用于 （1）铜绿假单胞菌感染，常与内酰类合用。 （2）严重的革兰阴性杆菌感染 4. 肾毒性，耳毒性较庆大霉素略低。,奈替米星（netimicin） 1. 抗菌谱与庆大霉素相似，但抗酶活性强，对耐 青霉素和其他氨基甙类抗生素的细菌仍有抗菌 作用。 2. 口服不吸收，常用肌注和静滴。 3. 主要用于敏感菌引起的尿路、肠道、呼吸道、 皮肤软组织、骨关节、腹腔及创口部位感染。 4. 耳、肾毒性发生率较低,新霉素 （neomycin) 1. 抗菌谱与卡那霉素相似，但毒性大，可引起永 久性耳聋，故不宜注射给药。 2. 口服很少吸收，毒性小，主要用于肠道感染和 肠道消毒，局部外用治疗皮肤黏膜浅表感染。,大观霉素 1. 对淋球菌抗菌作用强 2. 主要用于： 无并发症的淋病，限于对青霉素、四环素等耐 药菌株引起的淋病，或对青霉素过敏的淋病者。,思考题 简述氨基糖苷类抗生素的抗菌机制 2. 简述 产生抗药性的主要机制 3. 简述该类药物体内过程的主要特点和主要不良反应。 5. 简述链霉素、庆大霉素和阿米卡星、妥布霉素的特点,
