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1、第 2 章 药物效应动力学Chapter 2 Pharmacodynamics,Yangbin, 2011.09.06,第一节 药理作用与效应,药物的效应(effect) 是指药物引起机体生 理、生化功能或形态的变化，而药理作用(action)是指药物导致效应的初始反应。,靶点 结合,药物,机体生理、 生化功能或 形态的变化,作用机制(action mechanism),药理作用(action),效应(effect),药理效应的基本类型, 药理效应选择性,药理效应选择性(selectivity)是指药物引 起机体产生效应的范围的专一或广泛程度。,第二节 治疗作用与不良反应 （药物作用的两重性）
2、,药物即毒物，利弊并存， 必须权衡，正确应用,“是药三分毒”,治疗作用(therapeutic effect) 是指符合用药目的、有利于防治疾病的药物作用。 分：对因治疗和对症治疗, 药物的不良反应(adverse drug reaction， ADR),是指那些不符合用药目的，并引起患者其 他病痛或危害的反应。,不良反应主要表现有：,1. 副作用(side effect) 是指药物在治疗剂量时 产生的与治疗目的无关的作用。 特性：不可避免，但可预测和减轻,不良反应主要表现,2. 毒性反应(toxic reaction) 是用药量过大、用药时间过长或高敏性而致药物在体内蓄积，血药浓度达到中毒浓
3、度引起的严重不良反应。 可有：急性毒性 慢性毒性 特殊毒性,不良反应主要表现,3. 后遗效应(after effect) 是指停药后血药浓度下降至低于产生效应的阈浓度时仍然残存的药理效应。 4. 停药反应(withdrawal reaction) 是指长期用药时突然停药出现的原有疾病加剧，又称反跳现象 (rebound reaction),不良反应主要表现,5. 变态反应(allergic reaction) 是药物引起的免疫反应，各种类型的免疫反应均可发生，但反应性质与药物固有的效应与剂量均无关。 6. 特异质反应(idiosyncrasy) 少数特异体质的人对某些药物反应特别敏感，反应性质
4、也可能与常人不同。 7.致畸、致突变、致癌,第三节 量效关系, 量效关系(dose effect relationship) 以药理效应的强度为纵坐标、药物剂量或血药浓度为横坐标绘图，所得的量效曲线(dose effect curve)如下,直方双曲线图,对称的S型曲线图, 量反应和质反应,药理效应根据资料类型分为量反应和质反应。 量反应(graded response)的药理效应大小用计量资料来衡量。 各种连续增减的量变指标：血压的升降、平滑肌舒缩张力改变等。 质反应(all-or-none response,quantal response) 只能用有效和无效，阳性或阴性来表示的药理效应。
5、,量反应量效曲线的分析,阈浓度(阈剂量,最小有效浓度)是指能引起效应的最小药量或最小药物浓度。,效能和效价,效能(efficacy) 或称最大效应， 为药物的药理效应的最大值(Y轴最高点) 。 效价强度(potency) 反应药物效应与药量的关系。 效能和效价强度 二者分别反映药物的不同性质，都用于评价药物的作用的强弱。,Fig.2-2 Comparison of the efficacy and potency of the different diuretics,试比较上图ABCD四种药物的效能和效价强度,质反应,半数有效量(ED50) 半数致死量（LD50) ：反映药物的急性 毒性大小。
6、,Fig.2-3 The frequency curve and cumulative frequency curve of a drug action in a quantal-effect experiment,治疗指数安全范围,治疗指数(therapeutic index, TI)：LD50ED50，用以表示药物的安全性。 安全范围 (margin of safety)： LD5ED95的值或LD5ED95之间的距离，表示药物的安全性。,第四节 构效关系,是指药物的结构与药理活性或毒性之间的关系。 化学结构相似的药物与相同的靶点可通过分子间力的相互作用相结合，引起相似或相反的效应。,第五
7、节 药物作用机制,1. 理化反应。 2. 参与或干扰细胞代谢。 3. 影响生理物质转运。 4. 对酶的影响。 5. 作用于细胞膜的离子通道。 6. 影响核酸代谢。 7. 非特异性作用。 8. 基因治疗与基因工程药物。 9. 作用于受体 （药物作用的主要靶点）。,第六节 药物与受体一、受体研究的实验、假说与发展 药物受体 药物受体复合物 效应,(subunit),二、受体的性质和特性,受体是特异性介导细胞信号转导的功能蛋白质。 受体可由一个或数个亚单位(subunit)组成，形成分子上的特殊立体构型，称为结合位点或受点(receptor site)。,5subunits: 2+ +,recept
8、or site,受体与配体结合的特性,高度特异性(specificity) 高敏感性（high senstivity） 竞争性(competitive) 饱和性(saturability) 可逆性(reversibility) 多样性,三、药物与受体相互作用的学说,(一)占领学说(occupation theory) (二)速率学说(rate theory) (三)二态模型和三态模型学说 (two- or three-state model theory) (四)G蛋白偶联受体的复合模型,四、受体与药物反应动力学,在公式中代号为：A：药物, R：受体，AR：药物受体复合物，E：效应，KD是解离
9、常数 , RT为受体总量 。最后式子是受体与药物反应动力学的基本公式，称为Langmuir公式。,解离常数KD是引起50%最大效应时所需的 药物剂量（或浓度），此时AR=50%RT即50%受体被占领。 KD与药物和受体之间的亲和力成反比，KD 越小药物与受体的亲和力越大。 pD2：药物-受体复合物解离常数KD的负对数(lgKD) pD2值与药物和受体之间的亲和力成正比。,Fig.3-5:,Fig.3-5 Comparison of drugs affinity and intrinsic activity in dose-response curves.For fig. (A): drugs
10、affinity: XBC.,五、作用于受体的药物分类,(一) 激动药(agonist) (二) 拮抗药(antagonist),激动药(agonist),根据内在活性(值10)将药物分为： 完全激动药(full agonist) 部分激动药(partial agonist),拮抗药(antagonist),可分为： 竞争性拮抗药(competitive antagonists) 非竞争性拮抗药(noncompetitive antagonists),Fig.3-6:,Fig.2-6 Dose-response curves for agonist in the presence of increasing concentrations of competitive (A) and noncompetitive (B) antagonists. Furthermore, in the cases of (C) and (D), the antagonists display different intrinsic activities.,
