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1、新生儿窒息缺氧与脑瘫,清华大学第一附属医院 儿科 虞人杰,第一附属医院,5岁以下儿童死亡原因 Bryce J, et al. Lancet, 2005,400万新生儿死亡中， 25-50%发生于出生后24小时 早产、 感染、窒息,根据我国妇幼卫生监测显示：2000年我国5岁以下儿童前三位死亡原因为肺炎、出生窒息、早产或低出生体重儿，新生儿窒息为第2死因，在城市感染性疾病 得以控制后出生窒息已成为第一位死因。2005年前三位死因为早产、出生窒息及肺炎，窒息仍为第2死因。,规范复苏减少脑损害的伤残率,Berglund 报告对由于怀疑医学玩忽职守要求财经补偿的自 1990 2005 年472例中评估
2、177例因严重窒息后发生脑瘫与早期死亡推测产程中玩忽职守的病例。新生儿窒息的定义：代谢性酸中毒 pH7.05或BE-12mmol/L或Apgar评分5min7，提示所有患儿需要立即和多种措施的复苏，存在明显不符合复苏指南包括复苏时间的延迟 19 例，79例正压人工呼吸不满意，38例过早的不合时宜的中断复苏。结论：严重窒息按照复苏指南可改善预后，尤其关注正压人工呼吸并迅速呼唤技术熟练者到场。指出可靠的评估使复苏预后改善成为可能。 Berglund S,et al.Acta Pediatr,2008,97:714-719.,窒息脑损害的伤残率,Ambalavanan在“新生儿缺氧缺血性脑病的结局预
3、测”一文中提出：HIE是导致新生儿和并发症的主要原因。估计全世界每年400 万新生儿死亡中有23%以及在死亡年龄 5岁的儿童中有8% 与出生时的窒息有关。即使是在发达国家的转诊中心，中重度HIE仍有53%61%会发生死亡或导致中重度残疾。 Ambalavanan N,et al. Pediatrics,2006,118:2084.,胎盘血流阻断 心输出量 重新分布 肾血流 - 少尿 脑血流 肺血流 - PPHN 冠状动脉 肠血流 - NEC 肾上腺血流 肝血流 - 低血糖-肝酶-DIC 肌血流 - 横纹肌溶解 血红蛋白 - 有核红细胞 持续窒息 其他 SIADH 低血钠 脐血pH 7 低血钙
4、低血镁 心肌血流 脑血流 缺氧缺血脑损害 PerlmanJM. Clin Perinatol, 2006, 33:335-353.,病理生理,HIE病理生理,新生儿窒息缺氧 第一次血液重新分布 外周脏器 心脑血管扩张 血管收缩 缺氧持续 脑血流 第二次血液重新分布 前脑循环血管收缩 后脑循环血管扩张 （大脑半球） （丘脑、脑干、小脑）,HIE病理生理,缺氧性脑损伤 ATP消耗 神经元死亡(坏死) 和能量衰竭 原发性神经元死亡 再灌注损伤 氧自由基、兴奋性神经递质 细胞病理性水肿 细胞凋亡 继发神经元死亡（凋亡）,HIE发病主要环节是第二次能量衰竭的发生，尤是迟发性能量衰竭，后者可启动一系列生化
5、级联反应“瀑布”式的发生，加重神经元死亡二次能量衰竭之间的间期即为治疗的“时间窗”，是神经保护措施成功的最佳时期。动物模型为615h，新生儿为6h。,新生儿窒息缺氧与脑瘫,目前证据和共识认为，仅约 15% 20 %的脑瘫是由于产程严重缺氧引起。临床上遇到脑瘫的患儿必须作鉴别诊断，通过围产严重缺氧史、临床特征、影像学动态观察脑神经病理类型的存在与否及特殊的实验室检查有根据的来排除先天、遗传代谢及宫内感染性疾病诊断等或请上级医疗单位会诊协助诊断。,脑血流降低 能量衰竭 亚低温 谷氨酸释放 钙依赖毒性 NMDA 第二信息调整 细胞凋亡 神经细胞坏死 炎症反应 caspase拮抗剂 延迟细胞死亡 修复
6、 炎症 可塑性、康复 康复 抗炎症制剂 神经营养剂 神经干细胞 Glass HC,et al.Curr Treat Options Neurol,2007,9:414-423 .,Perlman(2006)在“新生儿HIE干预策略”述评中指出：继发性脑能量衰竭在原发损伤后648h发生，可包含腺粒体功能损害，发生钙内流、兴奋性神经毒性、氧自由基或NO形成。血液循环和内原性炎性细胞/介质也参与继续脑损伤。干预和处理的目的是：临床上早期鉴别损伤的程度；支持治疗限制液量避免充分的灌注、维持血糖的平衡等。 亚低温已证明有效降低病死率及18个月中重度神经障碍 氧自由基抑制和清除剂 兴奋性氨基酸拮抗剂 神经
7、生长因子及预防NO的形成 凋亡的阻断仅有实验评估，尚未在人群中系统应用 其他有效的神经保护的制剂尚在动物中试验包括血小板活 化因子、神经节苷酯、胰岛素样生长因子及红细胞生成素 Perlman JM. Clin Ther, 2006,28:1353-1365.,有关治疗研究,针对HIBD的发病机制虽在动物实验中经历了广泛的研究，最近 Chaudhari 对别嘌呤醇（allopurinol） 进行了3个研究114例 HIE 新生儿的临床荟萃分析中提示无论在新生儿病死率、惊厥发生率及神经发育水平等方面均无明显统计学差异。在新生儿死亡危险：RR 0.92 (95%CI0.59-1.45), RD -0
8、.03 (95%CI -0.16-0.11), 惊厥发生率：RR 0.93(95%CI 0.75 -1.16),RD-0.05(95%CI -0.21-0.11).结论：不能 确定allopurinol是否对HIE新生儿有临床疗效，还需经大样本研究来证实。 Cochrane Database Syst Rev.2008 Apr 16,(2):CD006817.,有关治疗研究,Shankaran 等 进行多中心随机对照研究观察全身性低体温治疗新生儿HIE的安全性和有效性。低温组全身降温33.5o,维持72h，持续6h复温，每小时升温0.5o。18月龄时评估： 预后 低体温组 对照组 相对危险度
9、（102例） （106例） （95%可信区） 死 亡 24（24） 38（37） 0.68（0.44-1.05） 严重残疾 19（24） 25（38） 0.67（0.41-1.10） 中度残疾 2 （3） 1（3） 1.11（0.14-8.45） 脑瘫 15（19） 19（30） 0.68（0.38-1.22） Shankaran S, et al. Pediatrics,2008,122:e791-8.,HIE预后 低体温组 对照组 相对危险度 （102例） （106例） （95%可信区） 中度死亡 9（13） 14（21） 0.55（0.25-1.21） 脑瘫 8（14） 10（21） 0
10、.64（0.25-1.65） MDI70 12（21） 14（30） 0.74（0.35-1.55） 失明 3（5） 5（11） 0.50（0.12-2.07） 耳聋 1（2） 3 （6） 0.24（0.02-2.54） 重度死亡 15（47） 24（60） 0.8 （0.46-1.40） 脑瘫 7（41） 9（56） 0.7 （0.33-1.51） MDI70 7（41） 10（67） 0.71（0.38-1.33） 失明 2（13） 4（25） 0.69（0.16-2.93） 耳聋 2（12） 1 （6） 2.00（0.13-3.98） Shankaran S, et al. Pediat
11、rics,2008,122:e791-8.,有关治疗研究,邵肖梅组织选择性头颅亚低温治疗新生儿缺氧缺血性脑损伤临床疗效和安全性观察的多中心研究，共有16 家医院参与，06年 阶段性疗效分析结果：完成18月随访157 例亚低温88例，常温组69例，取得初步效果 初步结果 低温组% 对照组% P 病死、伤残率 31.8 50.7 0.02 中度HIE 24.2 52.0 0.03 重度HIE 55.6 73.3 0.13 结论：亚低温可显著降低 HIE 新生儿严重伤残率 ，尤其是中度 HIE患儿。 邵肖梅.中国循证儿科杂志，2006，1：99-105.,HIE主要神经病理类型,解剖分布 孕周 损害
12、类型 足月儿 早产儿 1 选择性神经原坏死 大脑或小脑皮质、丘脑、 脑干、海马 2 局灶和多灶坏死 一侧或双侧大脑皮质 3 矢状旁区损害 矢状旁区的皮质、皮质 下白质 脑梗死 大脑皮质、白质 4 基底核和丘脑损害 丘脑、基底核 5 脑室周围白质软化 脑室周围白质,HIE病理,早产儿（ 35周） 1 侧脑室旁室管膜下 室管膜下/ 生发层基质 脑室内出血 ( PVH / IVH ) 2 脑室周围白质软化 空洞脑 ( PVL ),第一附属医院,胚胎生发层基质示意图(水平面),早产儿 PVH / IVH,室管膜下-脑室内出血,脑室周围白质软化,PVL,中国循证儿科杂志，2008，3（3）：161-16
13、8.,A 超声双侧脑室周围白 质回声基本正常,生后5天的早产儿PVL未囊变前B超、MRI和DWI的比较,B MRI T1W1左侧脑 室周围白质斑片状异 常高信号,C DWI双侧脑室周围白 质表现明显高信号,出生时和纠正足月胎龄时广泛弥漫性高信号MRI 所见,31W生后10天 A T2W1信号改变不明显 B T1W1脑室周围多灶性 高信号 C DWI高信号更明显 39W D T2W1皮质及脑室周围白质表现为弥漫性高信号 E T1W1相应位置低信号 F DWI相应位置低信号,中国循证儿科杂志,2008， 3（3）：161-168.,HIE病理,足月儿（含 35周） 1 皮质及皮质下白质坏死 软化 多囊、层状孔脑 2 边缘区（分水岭） 梗死 疤痕性脑回 3 基底核改变 大理石样纹状体 过度髓鞘化、脱髓鞘变化 锥体外系脑瘫 4 合并颅内出血：SAH、IPH、IVH,第一附属医院,足月儿（含 35周） 皮质及皮质下白质软化,7d,26d,
