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1、1,第二节 新药研制过程,新药研制主要分新药临床前研 究和新药临床研究两个过程。 l新药临床前研究内容 药学研究 药理学研究 毒理学研究,2,一、药学研究主要内容, 原料药生产工艺研究 制剂处方及工艺研究 确证化学结构或组分研究 质量研究：包括理化性质、纯 度检查、溶出度、含量测定等,3, 质量标准草案及起草说明 稳定性研究 临床研究用样品及其检验 报告 产品包装材料及其选择依据,4,二、新药药理毒理学研究,1药理学内容： 药效学试验： 主要药效学试验 一般药理学试验； 药动学试验。,5,2主要药效学研究,1） 药效学试验：应以动物体内试验 为主，必要时配合体外试验，从 不同层次证实其药效。
2、2） 观测指标：应选用特异性强、敏 感性高、重现性好、客观、定量 或半定量的指标进行观测。,7,5） 给药剂量及途径 试验分组：各种试验至少应设 三个剂量组，剂量选择应合理，尽 量反映量效和或时效关系，大动 物（猴、狗等）试验或在特殊情况 下，可适当减少剂量组。 给药途径：应与临床相同，如 确有困难，也可选用其他给药途径 进行试验，但应说明原因。,8,6）对照：主要药效学研究应设对照 组，包括： 正常动物空白对照组； 模型动物对照组； 阳性药物对照组（必要时增设 溶媒或赋形剂对照组）。阳性对照药 应选用正式批准生产的药品，根据需 要设一个或多个剂量组。,9,3一般药理学研究,主要观察给药后对动
3、物以下三个系统的影响： ）神经系统：活动情况、行为变化 及对中枢神经系统的影响。 ）心血管系统：对心电图及血压等 的影响。 ）呼吸系统：对呼吸频率、节律及 幅度的影响。,10,须设23个剂量组，低剂量 应相当于药效学的有效剂量；给 药途径应与主要药效学试验相同，,11,4药动学研究 对有效成分明确的第一类新药， 可参照化学药品的药动学方法，研 究其在动物体内的吸收、分布、代 谢及排泄，并计算各项参数。,12,5毒理学研究Toxicology Study,1）急性毒性（Acute toxicology） 2）慢性毒性（Chronic toxicology） 3）特殊毒性（Special Test
4、）,13,半数致死量 Lethal Dose 50 (LD50) 最大耐受量 Maximal Resistance Experiment,14,1）急性毒性试验,(1）LD50测定选用拟推荐临床试验 的给药途径，观察一次给药 后动物的毒性反应并测定其 LD50。,15,水溶性好的一、二类新药应测定 二种给药途径的LD50。给药后至少 观察7天，记录动物毒性反应情况、 体重变化及动物死亡时间分布。对 死亡动物应及时进行肉眼尸检，当 尸检发现病变时应对该组织进行镜 检。,16,2）最大给药量试验,如因受试药物的浓度或体积限制， 无法测出半数致死量（LD50）时，可 做最大给药量试验。试验应选用拟推
5、 荐临床试验的给药途径，以动物能耐 受的最大浓度、最大体积的药量一次 或一日内23次给予动物。,17,（如用小白鼠，动物数不得少于 20只，雌雄各半），连续观察7天， 详细记录动物反应情况，计算出 总给药量（折合生药量g/kg）。,18,3）长期毒性试验,长期毒性试验是观察动物因连 续用药而产生的毒性反应及其严重 程度，以及停药后的发展和恢复情 况，为临床研究提供依据。,19,长期毒性实验条件Conditions for Chronic Experiment, 动物 （Animals） 剂量 （Dosage） 方法与给药途径 （Methods and route of administrati
6、on） 实验周期（Experimental cycle）,20,治疗局部应用的药物Drugs for local application,治疗局部疾患且方中不含毒性药 材或有毒成分的第三、第四类外用药， 一般可不做长期毒性试验。 但需做局部刺激试验、过敏试验， 必要时需做光敏试验。,21,可能影响胎儿或子代发育的药物， 除按一般毒理学要求进行试验外， 还应增做相应的生殖毒性试验 (reproductive experiment) 。,22,特殊毒性实验（Special Test）,致癌实验（Carcinogenesis test） genetic mutation 致突变实验（Mutagene
7、sis test） cancer induction 致畸癌实验（Teratogenesis test） congenitally deformed baby or congenital malformation Drug dependence Test: addiction,23,进行临床研究应具备的条件,申报临床研究并获得国家食品药品监督 管理（SFDA)局批准 Application for Clinical Study Approval by CDA 获得伦理委员会批准 Supervised by Ethic Council,24,新药临床实验Clinical Study of New
8、 Drugs,临床试验（Clinical Trials) 生物等效性试验 （Bio-equivalent Study）,25,临床试验分期Clinical trials,I 期 II期 III期 IV期,26,I期临床试验,为初步的临床药理学及人体安全性评价试验，主要观察人体对新药的耐受性（tolerance）和药动学规律，为制定给药方案提供依据。,27,Biological equipotent experiment 生物等效性试验,28,II 期临床试验,为随机盲法对照临床试验，主要对新药有效性及安全性作出初步评价，并推荐临床给药剂量。,29,III期临床试验,为扩大的多中心临床试验， 应
9、遵循随机对照原则，进一步评 价新药的有效性和安全性。,30,IV期临床试验,为新药上市后的监测，在广 泛使用条件下进一步考察新药的 疗效和不良反应（尤其注意罕见 的不良反应）。,31,临床研究要求Principle Require,获得国家食品药品监督管理（SFDA) 局批准 符合国家药品监督管理局药品临 床试验管理规范的有关规定。 临床研究的病例数应符合统计学要 求。,32,4在SDA确定的药品临床研究基地中 选择临床研究负责和承担单位 临床研究单位应了解和熟悉试验用 药的作用和安全性，按GCP要求制 定临床研究方案。 应指定具有一定专业知识的人员遵 循GCP的有关要求，监督临床研究 的进行
10、。,33, 不良事件（Adverse events ） 临床研究期间若发生严重不 良事件，须立即采取必要措施 保护受试者安全，并在24小时 内向当地省级药品监督管理部 门和国家药品监督管理局报告。,34, 临床研究完成后，临床研究单 位须写出总结报告，负责单位 汇总，交研制单位。,35,有关试验和具体要求, 耐受性试验 受试对象、受试例数、分组、 确定初试剂量,36, 耐受性试验, 受试对象：应选择健康志愿者， 特殊病证可选轻型患者。健康状况 须经健康检查，除一般体格检查外， 尚要做血、尿、粪便常规化验和心、 肝、肾功能检查，并应均属正常。,37,要注意排除有药物、食物过敏史者。 对妊娠期、哺
11、乳期、月经期及嗜烟、 嗜酒者亦应除外。还应排除可能影响 试验结果和试验对象健康的隐性传染 病等。,38,受试例数2030例，以1850岁为宜， 男女例数最好相等。 分组：在最小初试剂量与最大初试 剂量之间分若干组。 确定初试剂量：最小初试剂量一般 可从同类药物临床治疗量的1/10开 始。,39, 药动学研究, 可与耐受性试验结合进行 质控要求：检测方法应灵敏度 精、专属性强、回收率高和重 现性好。,40,药品不良反应 （adverse drug reaction，ADR） 不良事件 （adverse event）,41,药品不良反应和不良事件的判断与处理, 药品不良反应 （adverse dr
12、ug reaction，ADR） 指在规定剂量正常用药过程中所产 生的有害而非期望的、与药品应用有 因果关系的反应。,42,在一种新药或药品新用途的 临床试验中，如治疗剂量尚未确 定时，所有的有害而非期望的、 与药品应用有因果关系的反应， 也应视为药品不良反应。,43, 不良事件（adverse event）： 病人或临床试验受试者接受一种药 品后出现的不良医学事件，但并不 一定与治疗有因果关系。,44, 严重不良事件 （serious adverse event）： 临床试验过程中发生需住院治疗、 延长住院时间、伤残、影响工作能 力、危及生命或死亡、导致先天畸 形等不良事件。,45, 药品不
13、良反应分类 临床试验中药品不良反应分临 床反应和化验异常两部分。 临床反应常分为A、B、C三型。,46, A型反应：由药物药理作用过强或 与其他药物出现相互作用所引起。 临床试验中观察、检查和评价的主 要是A型反应，其评价方法与上市 后监测药物不良反应的方法相似， 都是通过所发现的反应与所用药物 之间的因果分析来评定反应与药物 是否有关。,47,B型反应：又称特异反应，可危 及生命且不能预测，一旦发生， 需立即向主办单位与药政管理 部门报告。 C型反应：常以疾病形式出现，在 新药试验中不易被察觉，常通过流 行学研究发现。,48,药品不良反应的评价标准,五级标准： 有关 /很可能有关 /可能有关
14、 / 可能无关 /无关 用前二种相加来统计不良反应发生率。,49, 七级标准： 有关/很可能有关/可能有关/不大可能有关/可能无关/无关/无法评价。,50,如何确定不良事件与药物存在因果关系,用药与出现不良事件的时间关系以 及是否具有量效关系 停药后不良事件是否有所缓解 在严密观察并确保安全的情况下， 观察重复给药时不良事件是否再次 出现等。,51,临床试验设计原则Principle of clinical trials,随机性（randomization） 合理性（rationality） 重复性（replication） 代表性（representativeness）,52, 随机性：两组
15、病人的分配均匀，不 随主观意志为转移。 合理性：既要符合专业要求与统计 学要求，又要切实可行。 代表性：受试对象的确定应符合样 本抽样符合总体的原则。 重复性：经得起重复验证。排除系 统误差。,53, 对照试验, 平行对照试验： 随机分组对照试验，最常用的是试 验药A与对照药B（或安慰剂）进行 随机对照比较。 交叉对照试验： 拉丁方设计（latin square design）。,54, 设盲（blindingmasking）： 使一方或多方不知道受试者治疗分配的一种程序。 双盲法试验（double blind technique）,55, 安慰剂（placebo）,安慰剂是指没有药理活性的物
16、质如乳 糖、淀粉等，常用作临床对照试验中 的阴性对照。 安慰剂可引起疗效（正效应）和不良 反应（负效应）。镇痛、镇静止咳等 的有效率平均可达35.2土2.2。,56,分类： 纯安慰剂:无药理活性 不纯安慰剂:指作用不强的药物， 有时起安慰剂的作用。 安慰剂效应（placebo effect）,57, 疗效判断,临床疗效评价（response assessment） 公认标准采用四级评定。 痊愈（cure） 显效（excellence） 好转（improvement） 无效（failure） 痊愈率+显效率=有效率（）。,58, 药品临床前试验管理规范（good laboratory practice，GLP）,GLP是对从事实验研究的规划设计、执行实施、管理监督和记录报告等实验室组织管理、工作方法和有关条件所提出的法规性文件。它主要是针对有关药品、食品添加剂、农药、化学试剂、化妆品及其他医用物品的动物,59,毒性评价而制定的法规，目的在 于严格控制药品安全性评价的各 个环节，包括严格控制可能影响 实验结果准确性的各种主、客观
