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1、醛固酮受体拮抗剂 在CHF中的治疗作用,樊世明,1,内 容 提 要,临床应用临床应用,2,典型病例介绍,3,病 例 特 点,查体：Bp 100/70mmHg，半卧位，唇绀，颈静脉怒张，双肺中量湿罗音。HR110bpm，律齐，心尖区3级Sm,肝大，双下肢中度水肿。,4,病 例 特 点,心彩超：LA:47mm；LV:70mm；LVEF：30% RA:52mm；RV:29mm； 室壁运动减弱，肺动脉压：65mmHg,5,心彩超：（入院时）,6,诊 断：,1、扩张型心肌病 心律失常 完全性左束支传导阻滞 心功能IV级 2、肺部感染,7,急性期药物治疗：,利尿剂、快速洋地黄制剂,扩血管药物：硝普钠,对症
2、治疗：控制肺部感染,8,药物治疗半年后：,患者无心悸、胸闷、气短等症状。,查体：口唇不绀，颈静脉无怒张。心率76 bpm，律齐，心尖区2级Sm。,心彩超：LA:35mm；LV:55mm；LVEF：67% RA:33mm；RV:28mm；室壁运动：正常； 肺动脉压：正常,9,药物治疗半年后：,10,后期治疗所用的药物：,ACEI/ARB：复方卡托普利16mg,Tid,-block:倍他乐克12.5mg，Bid,醛固酮受体拮抗剂:螺内酯20mg,Qd,11,序 言,近年研究显示：在心衰的发生、发展过程中，神经、激素系统长期、过度增强是慢性心衰进行恶化的一个重要原因。 调整交感神经系统和RAAs是心
3、衰治疗的关键。,12,醛固酮（Aldosterone Antagonists）是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的重要组成部分。 以往对醛固酮受体拮抗剂的认识单纯地限于具有保钾、利尿的作用。,序 言,13,醛固酮受体拮抗剂螺内酯（又称安体舒通）是继血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和受体阻滞剂后第三个能降低心衰患者死亡率的药物。 本文就醛固酮对心衰的影响，及螺内酯治疗心衰的作用机制和应用现状给予简介。,14,一、醛固酮的合成、代谢和生理功能,醛固酮是一种甾体类盐皮质激素，其分泌来自两条途径：,15,肾素-血管紧张素-醛固酮系统,16,一、醛固酮的合成、代谢和生理功能,17,二、醛固酮对
4、慢性心衰的病理生理机制,心衰时，由于RAAS激活，醛固酮合成和释放增加。 醛固酮增加在短时间内可增加心排量，起到代偿作用。 长期醛固酮增高，可引起水钠潴留、电解质紊乱、心肌及血管间质发生：胶原沉积、纤维化，导致心衰进行性加重。,18,高血压左心室肥厚-向心性肥厚,19,高血压左心室肥厚-室间隔肥厚,20,扩张型心肌病-全心扩大,21,扩张型心肌病-全心扩大,22,冠心病：广泛前壁心肌梗死，缺血性心肌病 全心扩大,23,二、醛固酮对慢性心衰的病理生理机制,醛固酮通过远曲小管和集合管上皮细胞的钠泵，促进Na+重吸收，进而导致Cl和水的重吸收增加，引起水钠潴留，并促进K+的排出。 醛固酮增加镁的排泄
5、，独立地引起低镁血症。 低镁、低钾增加心衰患者室性心律失常和猝死的危险。,24,心肌细胞、 血管内皮细胞 和盐皮质激素受体 具有高亲和力， 醛固酮与之结合,促进心肌细胞 的胶原基因表达， 使胶原合成增多， 心肌间质和部分 血管周围胶原聚集， 促使心肌间质纤维化,造成 心室重塑、 血管重构 （动脉内膜、中膜 组织增厚， 平滑肌纤维增生）,心肌的收缩和舒张功能下降、 大动脉顺应性降低、 引起心肌组织的传导不均一， 增加心律失常和猝死的危险,二、醛固酮对慢性心衰的病理生理机制,25,通过影响不同心肌细胞间的传导速度而产生室性心律失常,由于毛细血管间的距离加大，增加了氧的弥散距离，因而造成缺血，限制了
6、心肌内血管 的舒张能力,改变左室的收缩和舒张功能，广泛的纤维化还可降低心室肌的扩张能力,内皮下缺血,室性心律失常,其他,醛固酮对心肌组织的纤维化作用，可通过几个机制影响心功能：,26,血管的重塑：图中见管壁增厚，纤维组织增生,27,克山病心肌 可见胶原组织在心肌间质中的分布,28,高血压大鼠：免疫组化技术检测心肌组织中结缔组织生长因子 图中，棕褐色成分，代表结缔组织生长因子蛋白在心肌中高表 达,29,高血压大鼠：图中，棕褐色成分代表纤维连接蛋白，其明显集中表达于心肌间质,30,高血压大鼠：心肌胶原形态特征及分布。 图中，呈亮红色折光的为I型胶原，呈绿色折光的为 III型胶原，胶原组织在心肌间质
7、呈条索状分布,31,心肌胶原形态特征及分布 图中红色结构为胶原成分。 左图：高血压大鼠； 右图：RNA干扰后,32,二、醛固酮对慢性心衰的病理生理机制,心肌细胞摄取儿茶酚胺可很快将其代谢，使儿茶酚胺失活，醛固酮可阻断心肌对儿茶酚胺的摄取，从而使细胞外儿茶酚胺增多，有致心律失常、促心肌缺血作用。,33,交感神经活性对心力衰竭的不良影响,34,三、醛固酮逃逸现象及其发生机制,随着ACEI及ARB在高血压、CHF等心血管疾病中的广泛使用，人们发现服用该类药物后，血浆醛固酮水平可以暂时下降。 但如果长期使用3个月以上，即使是最大剂量的ACEI或ARB完全地抑制了RAAS，也不能有效、足够地抑制血浆醛固
8、酮水平，这种现象就是ACEI或ARB所伴发的醛固酮逃逸现象。,35,醛固酮逃逸是指：,三、醛固酮逃逸现象及其发生机制,醛固酮不能正常地发挥对靶器官的生理效应；,用ACEI或ARB抑制Ang（醛固酮合成的强烈刺激剂）后，醛固酮却不能相应地被抑制。,36,三、醛固酮逃逸现象及其发生机制,醛固酮逃逸现象的发生机制： 替代途径可以产生Ang，进而刺激醛固酮的生成。 人体中存在的许多蛋白水解酶，如组织蛋白酶、胃促胰酶(chymase)，可以直接从血管紧张素原或从Ang生成Ang，而ACEI不能抑制这些蛋白水解酶。,37,三、醛固酮逃逸现象及其发生机制,替代途径可以生成醛固酮。 醛固酮的合成不仅受Ang调
9、节，而且受许多其他因素控制，如刺激醛固酮分泌的因素有促肾上腺皮质激素（ACTH）及血钾升高，已经证实受ACTH调节的皮质醇水平在CHF时升高； 其他微弱刺激剂如内皮素、儿茶酚胺、加压素（AVP）及前列腺素等在CHF时也会增加； 高脂血症及高密度脂蛋白（HDL）降低也可以刺激醛固酮的合成。,38,三、醛固酮逃逸现象及其发生机制,血浆醛固酮水平的升高是导致CHF的重要病理生理机制之一，而服用ACEI和ARB治疗CHF所伴随的醛固酮逃逸又将使醛固酮继续发挥其致病作用。,39,三、醛固酮逃逸现象及其发生机制,近年来主张对CHF患者在给予ACEI或ARB治疗的同时，要服用醛固酮受体拮抗剂螺内脂，以在RA
10、AS终末阶段阻止醛固酮的作用，这一观点已经引起了高度重视。,40,四、螺内酯的药理作用及药代动力学,（一）药理作用 螺内脂是醛固酮的竞争性拮抗剂，可与醛固酮竞争靶细胞内的醛固酮受体。 靶细胞有：心肌细胞、血管平滑肌细胞、肾小球远曲小管和集合管上皮细胞等。,41,四、药理作用及药代动力学,该药与细胞内的受体结合后，影响醛固酮受体复合物的形成，进而影响醛固酮发挥其作用。,42,四、药理作用及药代动力学,水钠潴留，增加 心脏负荷； 诱导心肌重塑、 血管重塑； 低钾、低镁诱发 心律失常及冠脉 痉挛；,增加了交感神经张力，阻止心肌细胞对NE的再摄取，增加儿茶酚胺对心肌的毒性。,醛固酮对CHF的 有害作用
11、,43,四、药理作用及药代动力学,因此，使用醛固酮受体拮抗剂-螺内酯，可以拮抗醛固酮引起的有害作用，从而发挥心血保护作用。,44,四、螺内酯的药理作用及药代动力学,1、排钠、保钾的利尿作用,45,螺内酯的利尿作用特点是,46,四、药理作用及药代动力学,严重CHF患者由于RAAS被激活，血中醛固酮水平显著增高，可达正常人的20倍以上，因此服用螺内酯时，其利尿作用非常明显。 但轻、中度CHF患者的醛固酮水平不一定增高，故服用螺内酯时，利尿作用就不十分显著。,47,四、药理作用及药代动力学,2、防止心肌、血管纤维化与重塑 醛固酮可引起心肌和血管重塑，导致心功能的下降、血管的顺应性降低。 螺内酯可阻断
12、醛固酮的这种作用，从而可防止心肌、血管的重塑。,48,四、药理作用及药代动力学,3、参与抗心律失常的作用 螺内酯的抗心律失常机制有以下几个方面： 抗心肌纤维化。 心肌细胞纤维化，不但发生了心肌组织学的重构，而且 发了心肌细胞电的重构，具备了折返、异位起搏点的自律 性增高产生的基质。而螺内酯具有抗心肌纤维化的作用， 因此具有抗心律失常作用。,49,四、药理作用及药代动力学,减少室壁张力。室壁张力增加可以通过牵拉心肌 纤维而引起心肌细胞电的重构。 螺内酯可以减轻心脏负荷、逆转心脏重塑而使室 壁张力减轻，进而防止心律失常的发生；,50,四、药理作用及药代动力学,减少血浆儿茶酚胺的浓度。醛固酮阻止心肌
13、摄取儿茶酚胺并使之游离于血浆，导致循环血液中的儿茶酚胺增高。而儿茶酚胺水平的增高可引起心律失常，甚至心脏性猝死。 螺内酯有拮抗醛固酮的作用，可减少血浆儿茶酚胺的浓度，进而减少心律失常的发生。,51,四、药理作用及药代动力学,纠正低钾、低镁血症。 醛固酮具有排钾、排镁作用，导致血钾、血镁的降低。 低钾、低镁血症可导致致命性心律失常、甚至心脏性猝死。 螺内酯通过拮抗醛固酮的这种作用，减少猝死的发生。,52,四、药理作用及药代动力学,（二）药代动力学 口服螺内酯24h后出现利尿作用，经3-4d药效达到高峰，停药后药效可持续2-3d。 螺内酯及其代谢产物有90%以上与血浆蛋白结合，其代谢产物主要经肾脏
14、排除，其次经肠道排除。,53,五、临床应用,（一）适应证与禁忌证 1、适应证 随着对醛固酮逃逸现象及醛固酮对CHF有害作用的认识，目前主张对CHF患者不但要给予经典的ACEI或ARB，还应当给予醛固酮拮抗剂螺内酯治疗,以完全阻断RAAS的激活。,54,五、临床应用,2、禁忌证 肝、肾功能衰竭 高钾血症,55,五、临床应用,（二）用法与用量 RALES研究指出与ACEI合用，有效的安全剂量为：每日25mg，且无发生高钾血症的危险。,56,五、临床应用,（三）副作用及注意事项 1、副作用 （1）高钾血症 高钾血症是保钾利尿最常见的副作用。 严重肝、肾功能不全者更易发生； 与氯化钾、NSAIDS（如
15、消炎痛）、ACEI合用时要注意发生高钾血症的可能性。 用药过程中要监测血钾、心电图的改变。,57,螺内酯的副作用-其他：,58,五、临床应用,2、注意事项 （1）所有服用螺内酯的患者，都应观察有无低钠血症、高钾血症，尤其是老年人和肝、肾功能不全者。 （2）接受螺内酯治疗的患者，应避免使用钾补充剂和摄入钾含量较高的食物。,59,五、临床应用,（四）药物相互作用 （1）与ACEI或ARB合用，有导致高钾血症的危险； （2）与非甾体类消炎药合用，一方面有引起高钾血症 的危险；另一方面非甾体类消炎药可降低其利尿效果；,60,五、临床应用,（3）与地高辛合用可增加地高辛的半衰期，进而导致 血浆地高辛浓度
16、的升高，甚至中毒。因此当两者合用 时，应该减少地高辛的维持剂量，并对患者进行认真 的监测。,61,五、临床应用,依普利酮（ Eplerenone ）是第一个获准上市的新型选择性醛固酮受体拮抗剂 。 本品半衰期较长，每日口服 1 次就可有效的控制高血压，减轻心、脑和肾等靶器官的损害，其副作用小。,62,六、大规模临床试验,长期以来，许多临床医师对于没有严重水肿的CHF病 人一直不主张服用螺内酯，其原因主要有以下几点： 没有意识到醛固酮逃逸现象的存在； 由于螺内酯与ACEI合用时可能产生高钾血症，具有 相对的禁忌证； 螺内酯的利尿效果相对较弱。,63,六、大规模临床试验,正是由于存在以上原因，目前已经有几项大规模临床试验对螺内酯治疗CHF
