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1、乳腺癌辅助化疗进展,全球乳腺癌发病概况,乳腺癌：是全世界最常见的女性肿瘤 2002年, 全球约 1,151,298 新发乳腺癌病例被确诊； 410,712 人死于乳腺癌（每小时因乳腺癌死亡48人）,中国乳腺癌发病概况,每年约有20多万新发乳腺癌病例 2002年全国乳腺癌年龄标化发病率:18.7/100,000；死亡率: 5.5/100,000 发病率：城市农村 高发年龄段：4550岁,京津沪乳腺癌发病率增长趋势（每100,000人）,*李连弟，饶克勤，中国市、县恶性肿瘤的发病与死亡，北京：中国医药科技出版社，2001：26 * * 乳腺癌居京津沪女性恶性肿瘤发病首位 首都医药 2005，7：3
2、6-8,死亡率下降的原因,早期诊断 综合治疗,各期乳腺癌治疗原则,I期：手术治疗（改良根治或保乳手术），目前趋向保乳放疗。对高危病人可考虑术后化疗 II期：先手术，术后化疗，选择性放疗。 III期：一般先行化疗，然后手术，术后化、放疗。 以上各期病人，如果受体阳性，则在化放疗结束后给予内分泌治疗 IV期：采用化疗和内分泌治疗为主的综合治疗,淋巴结阴性乳腺癌患者的预后因素,患者年龄1cm 核分级为III级 脉管瘤栓 ER阴性 HER-2过度表达,淋巴结阳性乳腺癌,一般应考虑术后辅助化疗 对70岁以上患者辅助化疗的疗效尚未确定,联合化疗降低年复发和死亡危险度的作用,Early Breast Can
3、cer Trialists Collaborative Group. Lancet. 1998;352:930-942.,化疗药物与方案的选择,乳腺癌辅助化疗进展,1960s 1970s 1980s 1990s 2000 2002,手术,CMF1,蒽环类药物 AC2, CAF3,FEC4,Dose5,6,CEF1207, 15 FEC1008 EC9,Meta-analysis12,紫杉类药物10,11,13,DI14 Sequene 生物治疗,1 Bonadonna 1976 2 B-15, B-23 1990, 2000 3 SECSG 1994 4 Coombes 1996,5 Bona
4、donna 1995 6 Wood 1994 7 MA-05 1998 8 FASG 2001,9 Belgium 2001 10 CALGB 2000 11 B-28 2000 12 EBCTCG 1998, 2000,13 TAC vs FAC 14 CALGB 9741 15 MA.05 10 years!,CMF方案中位随访28.5年的结果。 左图：单独手术（179例）与CMF方案（207例）的无复发生存曲线。多变量分析：风险比 0.71；95CI 0.56-0.91; P=0.005）；右图：总生存曲线。风险比 0.79（0.63-0.98; P=0.04）,淋巴结阴性与ER阴性病人
5、的20年随访结果。 左图：单纯手术（45例）与CMF（IV）方案（45例）的无复发生存曲线。风险比 0.65 （95CI 0.47-0.90; P=0.009）； 右图：总生存率。风险比 0.65（0.47-0.92; P=0.01）,CMF方案奠定了辅助化疗在乳腺癌治疗中的作用和重要地位,确定是否选择含蒽环类药方案的临床试验,研究 方案 结果 NSABP 15-B CMF6, CA4 CA=CMF NCI of Canada CEF6, CMF6 CEF优于CMF SWOG CAF 6, CMF6 CAF优于CMF,蒽环类药物是乳腺癌术后辅助化疗的基石,评估紫杉类与蒽环类方案辅助治疗乳腺癌的
6、5个随机临床试验：5年DFS 和OS,* 比较Arm I 和Arm II,含紫杉醇的联合或序贯方案提高了乳腺癌，特别是受体阴性患者的疗效。 含多西他赛的联合或序贯方案提高了乳腺癌，特别是13个淋巴结阳性患者的疗效,剂量密集方案动摇了“对淋巴结阳性的乳腺癌病人，术后辅助化疗应采用每3周为一个周期”的传统观点Dr. Piccart,Her-2,Her-2是一种原癌基因，该基因与乳腺癌细胞增殖有关。 约2530%的乳腺癌Her-2过度表达。 Her-2的过度表达的乳腺癌患者生存期短，预后差。 成为乳腺癌治疗的理想靶点。,HER2 状态: 预示肿瘤对治疗的反应,HER2 HER2阳性状态与乳腺肿瘤的预
7、后差相关 HER2是肿瘤复发和总生存期长短的独立预后因子 HER2是有别于肿瘤大小、淋巴结及激素受体外的重要预后因子,HER2 状态: 预示肿瘤对治疗的反应,内分泌治疗 HER2阳性患者相对耐药 CMF方案 HER2阳性患者相对耐药 蒽环类 对蒽环类相对敏感 紫杉类药物相对敏感,累计生存率,Ross JS, Fletcher JA. Stem Cells 1998; 16: 413428,HER2阳性状态的患者无病生存期亦缩短,淋巴结阴性,Seshadri R et al. J Clin Oncol 1993;11:193642,0 12 24 36 48 60 72,淋巴结阳性,HER2成为
8、早期乳腺癌预后判断的首要指标,H E R 2状态,HER2 阳性,高风险,HER2 阴性,淋巴结阳性,淋巴结阴性,中风险,淋巴结阴性,低风险,赫赛汀 (曲妥珠单抗): 人源化抗HER2单克隆抗体,高度亲和性 (Kd=0.1nM) 和特异性 95% 人源化, 5% 鼠抗，显著降低免疫原性(HAMA),全球第一种治疗实体瘤的单克隆抗体，为HER2癌基因阳性的肿瘤患者带来了新的希望！ Trastuzumab是包含了完整的muMAB 4D5抗原决定簇的人类IgG1的人体球蛋白,Killer cell,Macrophage,Fc receptor,Herceptin : 作用机制,赫赛汀为HER2阳性的
9、乳腺癌提供了新的靶向治疗手段,1992-1995赫赛汀单药应用治疗HER2阳性的转移性乳腺癌 1995-1998FAD批准赫赛汀与化疗药物一线联合应用治疗HER2阳性的转移性乳腺癌 2001-2002完成中国注册临床：赫赛汀二/三线单药治疗HER2阳性的转移性乳腺癌并在中国上市 2004年欧盟批准赫赛汀一线联合多西紫杉醇治疗HER2阳性的转移性乳腺癌的新适应症 2006年欧盟批准赫赛汀用于早期乳腺癌辅助治疗,欧洲上市,美国上市,Phase III,Phase II,Phase I,muMAb4D5,HER2cloned,2000,1998,1995,1993,1992,1990,1985,20
10、02,中国上市,2004,MBC 新适应症,2006,辅助治疗,适合中国国情的HER2检测推荐,CISH/FISH,3+,0/1+,2+,IHC,CISH/FISH 重新检测,-,+,赫赛汀 治疗,赫赛汀 治疗,-,+,赫赛汀 治疗,IHC: 免疫组织化学法 CISH: 显色原位杂交法 FISH: 荧光原位杂交法,肿瘤标本 （石蜡包埋）,H0648g Slamon,AC 赫赛汀 + AC 紫杉醇 赫赛汀 + 紫杉醇,M77001 Marty,证实赫赛汀提供最佳的生存优势两个关键性临床,多西紫杉醇 赫赛汀 +多西紫杉醇,(n=469),(n=188),AC: 环磷酰胺, 表阿霉素,1.0 0.8
11、 0.6 0.4 0.2 0,时间 (月),05101520253035404550,18月,25月,生存概率, 40%,赫赛汀 + 紫杉醇 紫杉醇,赫赛汀一线联合紫杉醇生存优势显著(H0648g),7个月,生存期,Slamon D et al. N Engl J Med 2001;344;78392,Extra et al. Eur J Cancer. 2004;2:125.,1.0,生存概率,36,P = 0.0325,8.5 个月,22.7月,31.2月,赫赛汀 + 多西紫杉醇 多西紫杉醇,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,33,30,27,24,21,18,15,12,9,6,3
12、,0,赫赛汀一线联合多西紫杉醇延长患者总生存期,时间 (月),化疗方案,有效率 (%),TTP(月),生存期(月),紫杉醇,17,3.0,18,赫赛汀 +紫杉醇1,2,49,7.1,25,赫赛汀 二线/三线治疗,18,3.3,16.4,35,3.5,24.4,赫赛汀 一线单药治疗4,HER2阳性转移性乳腺癌，越早使用赫赛汀获益越多,多西紫杉醇,34,5.7,22.7,赫赛汀 +多西紫杉醇3,61,10.6,31.2,1 Slamon et al. N Engl J Med. 2001;344:783792. 2 Baselga J. Oncology. 2001;61(Suppl. 2):14
13、21. 3 Extra et al. Eur J Cancer. 2004;2:125. Abstract 239 4Vogel C, et al. J Clin Oncol 2002;20:71926.,赫赛汀辅助治疗突破性的临床数据,相关复发风险降低 (%),0,10,20,30,40,22%,42%,46%,31%,CEF vs CMF Levine 2005,AC T vs AC Henderson 2003,化疗赫赛汀 vs 化疗Piccart 2005,三苯氧胺 vs 对照组 Fisher 2004,DAC vs FAC Martin 2005,28%,HER2+ 353: 167
14、3-1684,87%,85%,67%,75%,HR=0.48; p0.0001,100,90,80,70,60,50,0,1,2,3,4,5,2-year median follow-up,AC PH,n,Events,ACPH1672133,ACP1679261,Patients (%),赫赛汀辅助治疗北美临床N9831/B31总生存时间,乳腺癌辅助化疗（结论）,化疗改善无病生存和总生存率 联合化疗优于单药化疗 多周期优于单周期化疗 化疗时间6个月以上不能增加疗效 蒽环类联合方案优于CMF方案 紫杉类联合方案对一些病人疗效更好。 对HER-2阳性乳腺癌，应考虑化疗联合曲妥珠单抗,乳腺癌辅助化疗的未来方向,基于循证医学证据的规范化治疗 基于病人基因型或表型的个体化治疗 生物靶向治疗联合化疗,谢谢！,
