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1、恶性肿瘤与血栓,1,静脉血栓与恶性肿瘤 1865年Trousseau即报道静脉血栓出现于恶性肿瘤无症状时。 1965年MD Anderson首先发现子宫颈癌术后发生PE。 1982年MD Anderson开始应用肝素预防恶性肿瘤术后及化疗后DVT和PE。,2,PE和DVT发生率逐年上升，美国2007年统计上升了3倍,日本2008年统计上升了3.5倍。恶性肿瘤患者的PE和DVT比非肿瘤人群高出6倍。,3,日本妇产科学会统计1991 2007年十五年中子宫切除患者PE增加了6.5倍，DVT增加了3.5倍。而恶性肿瘤患者的PE发生率为7倍，高出良性疾病16倍。,4,临床上易形成血栓的恶性肿瘤 各种恶
2、性肿瘤的血栓发生率有明显不同。恶性脑肿瘤、卵巢恶性肿瘤、胰腺癌、大肠癌患者发生率最高，肺癌近年也有所增加,肝癌发生率最低。 日本ACCP资料 10,2008,5,恶性肿瘤手术切除发生PE是非癌症患者的3倍以上。 子宫体癌、卵巢癌由于清除造成骨盆内静脉压迫和挤压易发生PE和DVT。,6,抗癌药物 铂类、烷化剂、蒽环 类、紫杉类等 细胞因子 GM-CSF，G-CSF，M-CSF，EPO, TPO,7,中心静脉导管 由于金黄葡萄菌感染也易发生血栓。,8,病例，男，46岁，主要为低热、咳血两周。经CT及支气管镜诊断为非小细胞肺癌（NSCLC)。 给予健泽及顺泊化疗（GC方案）共进行二个疗程。停疗后四天
3、突然发生胸痛、呼吸困难。经上呼吸机治疗无效死亡。,9,临床诊断：化疗后肺感染，左 心衰竭。,10,11,12,13,14,进行局部解剖 死因：肺静脉栓塞。,15,癌症发生血栓基础原因 单核巨噬细胞系统的宿主细胞和癌细胞互相作用，释放细胞因子，造成血管内皮损伤而产生血栓。 肿瘤细胞和单核巨噬细胞相互作用活化了血小板、X因子、因子，形成凝血活酶而产生血栓。,16,肿瘤细胞表达组织因子促进血栓形成。 腺癌细胞的颗粒凝血活酶部分产生促进X因子活化而易产生血栓。,17,癌症对凝血的影响 组织因子的表达 凝血机制通路激活,18,凝血因子上调（因子、纤维蛋白原） 血小板增多 纤维蛋白溶解减弱,19,增加内皮
4、的致血栓性 减少生理抑制物 下调凝血酶调节蛋白,20,“高危”的定义,VTE 危险评分4 Points: 癌症 3 (ICD codes) 曾患 VTE 3 (ICD codes) 易栓症 3 (FV Leiden; ACLA) 大手术 2 (60 minutes) 卧床 1 (bed rest order) 高龄 4 (70 years) 肥胖 1 (BMI29Kg/m2) HRT/OC 1 (order entry),Kuche N, et al. N Engl J Med,2005;352,21,癌细胞有关的止血调节因子,22,癌细胞和炎症细胞的相互作用和血栓形成,癌细胞 (炎症性细胞因
5、子TNF-,IL-1),血小板 激活凝集,TF-Fa-FXa,活化,血管内皮细胞 活化,TNF-,IL-1,白细胞堆积,PAR,PAR,纤维蛋白网,凝血酶,P-selectin IL-8 vWF释放,PAR,凝血酶和PAR,活化,23,癌细胞和炎症细胞的相互作用和血栓形成,补体，PAF，LT，IL-8,白细胞 活化堆积,补体活化,凝血酶 白三烯,癌,CD11/CD18，VLA-4，SLX，L-selectin P-selectin，ICAM-1，ELAM-1，VCAM-1,癌,炎症性细胞因子 IL-1，TNF，IFN,补体、活性酸素和微循环障碍,游走,血管内皮细胞 活化,活化,活性酶 iNOS
6、,破坏,血栓 红细胞破坏,血红素,活性酸素,24,2020/7/9,25,血管新生,增殖因子,血小板活化,血管新生抑制因子,血液凝固系统和血管增生,F2,F1+2,aa AT,AT,凝血酶,凝血酶原,VEGF receptor 表达 血管生成素产生 （内皮细胞）,VEGF 游离 （血小板）,内皮细胞的通透性增强 血管平滑肌的PDGF， TGFb产生,Fibrinogen,bFGF游离 （内皮细胞）,PA，PAI游离 （内皮细胞）,ProMMP2 活化,内皮细胞 的增殖,基质、基底膜 的分解,Fibrin,F1+2:prothrombin fragment 1+2，F2:prothrombin
7、fragment 2， AT:antithrombin，aaAT:antianglogenic antithrombin,(Thrombosis and Circulation Vol 13，p23，2005）,凝血酶,26,血液血管新生 Vol.18,No.10,2008,Cancer cell,Monocyte/M,Fibrin Clot,DIC DVT,DIC/MOF,Microthrombi FormationMicrocirculation,AT(Liver),T cell,Fibrin Clot,ECs damage,Fa,F,IL-6,PAI-,FX,FXa,FV,F,Fa,ox
8、gen free radical elastase,TM,TF,TF,TF,TM,TF,FX,Fa,F,FXa,FV,TF,TF,TF,IL-1,TNF,TF,Cancer cell,TF,TF,TF,Tumor antigen,Immune complex,G-CSF,TNF,TF,TF,ECs,PMN,27,日本恶性肿瘤妇产外科手术和术后发生肺栓塞（PE)的频率,（日本20002004.4）,28,消化系统癌症患者发生频率（未预防治疗）,29,消化系统癌VTE主要病因,血流滞留 长期卧床（术后、再发时） 腹水所致血管压迫 血管内皮细胞障碍 抗癌剂治疗、放射线治疗 血管新生抑制剂 手术、廓清
9、操作 癌细胞所致血管内皮细胞的抗血栓性能低下 凝血系统亢进 术后的高凝状态 癌细胞使血小板的激活 Tumor procoagulant (tissue factor 等） 细胞因子（-1，TNF，VEGF）,30,各种恶性肿瘤患者VTE比例,患者特点 危险评分 子宫体癌 卵巢癌 胃癌 胰腺癌 2 肺淋巴瘤 1 睾丸癌 1 血小板计数350109/L 1 血红蛋白11109/L 1 体重指数 35Kg/m2 1,Adapted from Khorana, et al. Blood 2008,111:4902-4907,31,急性静脉血栓栓塞（VTE） 深静脉血栓(DVT) 肺 栓 塞 (PE),
10、32,VTE治疗指南 （AHS 2008年12月） 起始治疗 皮下注射肝素 逐与VK拮抗剂重叠 再过渡到二级预防治疗 通常需治疗3-12个月。,低分子量肝素,未级分肝素,磺达肝癸钠（安卓）,33,抗凝治疗基于两种药物，肝素和华法林，它们早在60多年前便已引入。肝素为快速起效的肠外抗凝药，而华法林则是一种可长期使用的有效口服抗凝药。然而，基于这两种药物的局限性，需要抗凝患者的数目大且不断增长，以及凝血系统生物化学的进展，都促使药品工业不断努力开发新的药物。新的肠外抗凝药物包括广泛使用的低分子量肝素、磺达肝癸钠和凝血酶直接抑制剂。,34,新的抗凝血药的药代动力学特性,药 物 代 谢 半衰期 剂 量
11、 监 测,阿加曲班 100% 肝 45min 0.75g/kg/min 1.5-3 .baselinePTT 比伐卢定 75% 蛋白 25min 0.125mg/kg bolus 1.5-2.5 .baselinePTT 25% 肾水解 0.125mg/kg/hr 磺达肝癸钠 100% 肾 18hrs 0.1mg/kg once daily 0.5-1mg/L 4hours post-dose,35,最常见的血栓及其诊断的实验室研究,血 栓 实 验,一线检查 因子Leiden 突变 PCR或凝血试验筛查 凝血酶原突变20210 PCR 抗凝血酶缺乏症 显色或凝血试验 蛋白C缺乏 显色或凝血试验
12、 蛋白S缺乏 凝血试验或游离和总蛋白 S抗原的免疫吸附试验 高同型半胱氨酸血症 空腹同型半胱氨酸 高脂蛋白（a） 酶联免疫吸附试验 抗磷脂抗体 磷脂为基础的凝血试验，（PTT、DRVVT 或者Staclot LA） 使用外源性磷脂验证试验的抗体酶联免疫 吸附试验法检测针对心脏和2糖蛋白的IgG 及IgM 因子增高 一步凝血试验，显色法 二线检查* 纤维蛋白原异常血症 凝血试验（Clauss法），免疫监测，凝血酶时间 因子、增高 一步凝血试验,*如果高度怀疑易栓症且一线检查正常,36,血栓形成倾向与凝血激活标志物作为儿童及成人静脉血栓栓塞预后预测因素的引文概括,预测因素 预后 成人文献 儿童文献
13、,急起病后36月D二聚体升高 VTE复发，PTS 56-58 5,缩略词：VTE，静脉血栓栓塞；PTS，血栓综合征；,内在抗凝缺陷 VTE复发 20-23 63,纯合子莱顿因子 VTE复发 32，37 63,纯合子凝血酶原G20210A VTE复发 ,凝血酶原G20210A VTE复发 64,因子升高 VTE复发，PTS 44 5,高半胱氨酸症 VTE复发 48 ,抗磷脂抗体综合征 VTE复发 50-53 66，69，70,各种血栓形成倾向 VTE复发 35，54，55 63,急性D二聚体升高 VTE复发，PTS 5,37,癌症手术患者治疗计划 高龄女性患者进行骨盆内手术后易发生血栓。肝素在癌症术后预防血栓治疗发生PE减少。低分子肝素和肝素预防同样有预防血栓的作用。,38,子宫体癌及卵巢癌患者术前及术后可应用肝素一日三次或一日二次，两者无差别。,39,一般癌症外科手术可给予低分子肝素5000单位，一日一次即可以。2500单位也有效。,40,妇科领域静脉血栓症预防指南,41,关于日本症状性肺塞栓症致死性肺塞栓症的频度（未预防治疗）,42,肝脏 乳房 甲状腺 血液肿瘤,脑 肺 子宫 消化管 卵巢 肾脏 前列腺 胆囊 膀胱 肾上腺,
